Posts by hellboy99

    Newbi hat am 08.02.2022 13:21 geschrieben:

    Genf, Schweiz, 8. Februar 2022 - RELIEF THERAPEUTICS Holding SA (SIX: RLF, OTCQB: RLFTF, RLFTY) ("Relief"), ein biopharmazeutisches Unternehmen, das Patienten therapeutische Linderung bei schweren Krankheiten mit hohem ungedecktem Bedarf verschaffen will, gab heute bekannt, dass es beim US-Patent- und Markenamt ("USPTO") eine Marke für RLF-100™ beantragt hat.


    Hmmmm, ob du richtig liegst, siehst du wenn das Licht, angeht. [Blocked Image: https://www.cash.ch/sites/all/modules/contrib/smiley/packs/kolobok/wink.gif]

    Chris hat am 14.01.2022 23:38 geschrieben:

    Quote

    @ Kroki, falls es dir möglich ist lösche bitte diesen Beitrag da diese Aktie einen immer grösser werdenden unlösbaren Konflikt zwischen den Forenteilnehmern und rlf vs nrx auslöst und das ganze Forum noch kaputter macht als es eh schon ist.

    Aus den Augen aus dem Sinn ist keine Konfliktlösung sondern eine einfache Verdrägung, hoffentlich ohne zusätzliche Konsumation von Alkohol und Drogen.


    Reibung erzeugt Wärme, Wärme erzeugt Energie, mit Energie kann man, wenn man will, dauerhaft wachsen! Intellektuell genug?

    Ladycool hat am 12.01.2022 12:51 geschrieben:

    Quote

    Damaliger Vertrag mit Neurox: Da war Acer mit hineingekommen als Beteiligung. Das war ein Fehler, denn NRXT hat bald darauf Rechnung an Relief gestellt für die Kostenbeteiligung. *diablo*


    Aber RLF hat sicher nicht gemeint, dass sie jetzt auch noch die Forschungskosten für ACER übernehmen würden, sondern einfach eine Umsatzbeteiligung von glaube 6%. Deshalb wollten sie der Rechnung nicht nachkommen, weil sie nicht solches im Vertrag gesehen hatten, nicht bemerkt, oder es war wirklich nicht eine Kostenbeteiligung im Vertrag enthalten.


    Des weiteren wäre das grobe Ausnützung des Nichtwissenden und dafür gibt es auch einen Paragraph. Somit hat RELF keinen Vertragsbruch begangen. Dass sie auf den Vertrag mit zusätzlich "ACER" überhaupt eingegangen sind war vielleicht die zu tiefe Umsatzbeteiligung die der Partner für Aviptadil stellte. Da gabs dann den Wechsel - Abschied im Verwaltungsrat,

    Äh, du vertrehst hier einiges! Relief hat die bisherigen gemäss CA definierten Kosten (10 Mio) von NRx vollumfänglich inkl. einer Kostenüberschreitung von +30% der 10 Mio. übernommen. Danach wollte JJ noch weitere Rechnungen an Relief stellen, gleichzeitig verweigerte JJ jedoch gemäss CA die Buchprüfung und Offenlegung an Relief sowie die komplette Herausgabe der Studiendaten an Relief zwecks Vermarktung in Europa gemäss CA. Daraufhin hat Relief weitere Kostenübernahmen bis zur Klärung abgelehnt und NRx wegen mehrfacher Verletzung des CA eingeklagt. Inkl. JJ. Dieser hat bekanntlich schon einmal ein Patent gestohlen und konnte damals den Gerichtsstreit mit einer Zahlung von ca. 5 Mio. beilegen. Nun versucht er das gleiche Spiel, in einem Spiel wo es um Milliarden geht. ACER tut hier nichts zur Sache, schon gar nicht im Zusammenhang mit den Entwicklungskosten.

    Caste hat am 12.01.2022 07:56 geschrieben:

    Quote

    Es scheint nicht so, als ob NeuroRx wirklich an einer gütlichen Einigung interessiert wäre. Vielleicht ist die Klage bloss "Pokerstratiegie" aber wenn NeuroRx für sich abwiegt, dass die eingesetzten Anwälte billiger wären, als mit RT zusammen zu arbeiten, dann wird es richtig hässlich. Hat irgend jemand schon im Netz die Klageschrift gesehen oder zumindest detailiertere Infos? Die Mail von RT heute morgen war nicht wirklich aussagekräftig.

    Die Klageschriften inkl. Beilagen können alle online von jedem bei Gericht eingesehen werden, nix mit vertuschen wie in der Schweiz.

    AVIPTADIL: KLASSENEFFEKT EINES VIP!

    Hier der Originallink: https://www.emjreviews.com/mic…vere-respiratory-failure/


    AVIPTADIL: KLASSENEFFEKT EINES SYNTHETISCHEN VASOAKTIVEN INTESTINALEN PEPTIDS ALS BEHANDLUNGSOPTION BEI PATIENTEN MIT COVID-19 MIT SCHWERER ATEMINSUFFIZIENZ


    Autoren:


    * Dwaipayan Sarathi Chakraborty , 1 Shouvik Choudhury , 2 Sandeep Lahiry 3


    1. Department of Pharmacology, Diamond Harbor Government Medical College and Hospital, West Bengal, Indien
    2. Department of Pharmacology, Burdwan Medical College, West Bengal, Indien
    3. Kolkata, West Bengal, Indien
    *Korrespondenz an drdsc2014@gmail.com


    Offenlegung: Die Autoren haben keine Interessenkonflikte erklärt.


    Erhalten: 12.10.21


    Akzeptiert: 29.11.21


    Zitat


    EMJ Microbiol Infect Dis . 2022 ; DOI/10.33590/emjmicrobiolinfectdis/21-00222 . https://doi.org/10.33590/emjmicrobiolinfectdis/21-00222 .


    Jeder Artikel wird unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution-Non Commercial 4.0 License zur Verfügung gestellt .


    Abstrakt


    Trotz dynamischer Arzneimittel- und Impfstoffentwicklungsprozesse zur Reduzierung der Krankheitslast von COVID-19 sind die Behandlungsmöglichkeiten noch immer sehr begrenzt. Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) hat eine vielfältige physiologische Wirkung mit spezifischen Merkmalen von Aktivitäten im Zusammenhang mit dem Lungenschutz.


    VIP hemmt die Genreplikation des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in menschlichen Monozyten und die virale Replikation in Calu-3-Zellen, wodurch die Bildung proinflammatorischer Mediatoren weiter reduziert wird. Aviptadil, eine synthetische Form von VIP, ist das einzige Lungentherapeutikum, dem von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) der Fast-Track-Status zuerkannt wurde und das sowohl für klinische Studien der Phase II als auch III zugelassen ist. Anfängliche Bindung von Aviptadil mit nicht-strukturellem Protein (nsp) 10 und nsp16, die die 2'-O-Methyltransferase-Aktivität des SARS-CoV-2-nsp10- und nsp16-Komplexes hemmen können.


    Aviptadil hat sich bereits als wirksame Option bei der Behandlung schwerer Ateminsuffizienz aufgrund von Sepsis und anderen damit verbundenen Lungenverletzungen erwiesen. Die vorläufigen Analyseergebnisse dieses Medikaments, das bei durch SARS-CoV-2 verursachtem Atemversagen eingesetzt wird, haben eine neue Hoffnung in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit geweckt. Die endgültigen Ergebnisse einer kürzlich abgeschlossenen Studie sowie aller derzeit laufenden Studien werden in den kommenden Tagen die Klassenwirkung dieses Medikaments bei der Behandlung von COVID-19 klären.


    EINLEITUNG


    COVID-19 hat in den letzten 18 Monaten eine beispiellose globale Situation geschaffen. Ab 23. rd November 2021 gab es 257.469.528 bestätigte Fälle von COVID-19 war auf der Weltgesundheitsorganisation berichtet (WHO), einschließlich 5.158.211 Todesfälle weltweit. Diese Pandemie hat zu umfangreichen Forschungen geführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit mehrerer umfunktionierter, aber auch einiger neuer Medikamente zu bewerten. Zahlreiche klinische Studien laufen, um den klinischen Nutzen dieser Medikamente zu beweisen.


    Der Schwerpunkt der Behandlung liegt nach wie vor auf der unterstützenden Behandlung mit dem möglichen Einsatz pharmakologischer Wirkstoffe bei Patienten mit schwereren Erkrankungen. Antivirale Wirkstoffe wie Remdesivir können die Krankheitsdauer verkürzen, sind jedoch möglicherweise nicht wirksam genug, um in lebensbedrohlichen Situationen den Überlebensvorteil zu erbringen. Hypoxische Personen sowie Personen, die zusätzlichen Sauerstoff und nicht-invasive oder invasive Beatmungsunterstützung benötigen, die mit niedrig dosierten Steroiden behandelt wurden, zeigten verbesserte Überlebensergebnisse, wobei robuste Daten die statistisch signifikanten klinischen Ergebnisparameter stützen.


    Ergänzend dazu haben sowohl parenterale als auch orale Antikoagulanzien vielversprechende Ergebnisse bei der Bekämpfung tödlicher Komplikationen wie einer Lungenembolie bei mittelschweren bis schweren Erkrankungen gezeigt, bei denen Personen auf speziellen Isolierstationen sowie auf der Intensivstation stationär behandelt werden die Einstellungen. Rekonvaleszentes Plasma hat sein Versprechen nicht gehalten, da die jüngsten randomisierten klinischen Studien keinen Zusatznutzen in Bezug auf Mortalität und Morbidität der Krankheit gezeigt haben. Zytokin-Inhibitoren wie Tocilizumab und andere immunmodulatorische Medikamente müssen von einer größeren teilnehmenden Gruppe klinischer Studien weiter untersucht werden, um ihre Wirksamkeit zu beweisen. 1


    Nach einer umfangreichen Literaturrecherche mit drei Datenbanken (PubMed, Scopus und Cochrane) wurde festgestellt, dass die Krankheit trotz dynamischer Arzneimittel- und Impfstoffentwicklungsprozesse zur Verringerung der Krankheitslast von COVID-19 möglicherweise nicht ausgerottet werden kann zur Entwicklung neuerer mutierter Stämme des Coronavirus 2 des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV-2) und logistischen Herausforderungen bei der weltweiten Verabreichung von Impfstoffen. Aus diesen Gründen bleibt der Eckpfeiler eines solchen Krankheitsmanagements bis zu einem gewissen Grad von neuen Arzneimittelentdeckungen und deren beschleunigter behördlicher Zulassung abhängig, die auf der Grundlage von therapeutischen Prüfinstrumenten verwendet werden sollen. 2


    Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) wurde erstmals 1970 von Said und Mutt aus einem Schweinedarm isoliert. 3 Es befindet sich hauptsächlich in den myenterischen und submukosalen Neuronen sowie in den Nervenenden des Magen-Darm-Trakts und enthält 28 Aminosäurepeptide. Abgesehen vom Verdauungssystem ist es sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem sowie im Herz-Kreislauf-, Atmungs- und Fortpflanzungssystem weit verbreitet. Dieses Darm-Peptidhormon gehört zur Superfamilie der Glucagon/Sekretin-Hormone und wird von neuroendokrinen Zellen, Makrophagen und sowohl B- als auch T-Lymphozyten produziert. 4,5


    PHYSIOLOGIE VASOAKTIVER DARMPEPTIDE


    VIP wird im Lungengewebe (ca. 70 *wacko* und in der Nasenschleimhaut stark exprimiert. 6 Es übt seine Wirkung im Lungengewebe über zwei Arten von Rezeptoren aus, die als G-Protein-Paar-Rezeptoren fungieren; VIP-Rezeptor-Typen 1 und 2 (VPAC1 und 2); und Rezeptoren, die auch durch das Hypophysen-Adenylatcyclase-aktivierende Polypeptid aktiviert werden, das zur gleichen Familie wie VIP gehört. Der VPAC1-Rezeptor befindet sich hauptsächlich im Lungengewebe und in T-Lymphozyten, während VPAC2 auf glatter Muskulatur, Mastzellen und basalen Teilen der Lungenschleimhaut gefunden wird. 7 VIP bindet über den VPAC1-Rezeptor an alveoläre Typ-II-(AT-II)-Zellen. 8 Obwohl es nur 5 % des gesamten Lungengewebes ausmacht, spielt es eine wichtige Rolle bei der Surfactant-Produktion, die bei der Erhaltung der alveolären Typ-I-Epithelzellen hilft.


    VIP steigert die Surfactant-Produktion, indem es das Enzym Cholinphosphat-Cytidylyltransferase hochreguliert, das den Einbau von Methylcholin in Phosphatidylcholin, einen Hauptbestandteil von Lungensurfactant, induziert. 9 Darüber hinaus induziert es die c-Fos-Proteinexpression in AT-II-Zellen und reguliert die Surfactant-Protein-A-Expression hoch, was beides letztendlich zur Surfactant-Produktion führt. 10 Es hemmt auch die Apoptose, indem es die Aktivitäten von Caspase, Granzym B und Perforin blockiert. 11,12 Es bewirkt eine nicht-adrenerge, nicht-cholinerge Bronchodilatation, die 100-mal stärker ist als Isoproterenol und 50-mal stärker vasodilatiert sowohl in den systemischen als auch in den Lungenarterien als Prostacyclin. 13,14Präklinische Experimente in Mausmodellen haben ihre Rolle bei der Verringerung von durch Ischämie induzierten Reperfusionsschäden gezeigt. fünfzehn


    Neben den Auswirkungen auf die Atemphysiologie hat VIP auch mehrere andere bedeutende Wirkungen, wie zum Beispiel:

    • Positive chronotrope, ionotrope und koronare vasodilatatorische Wirkungen
    • Sekretion von Wasser und Elektrolyt auf Magen-Darm-Lumen, Pankreassaft und Galle
    • Stimulation der Pepsinogen-Sekretion
    • Regulierung der Prolaktinsekretion und Förderung der Vaginalschmierung
    • Hemmung der T-Lymphozyten-Proliferation 16
    • Förderung der T-Helfer-2-Lymphozyten-Differenzierung gegen T-Helfer-Lymphozyten und der regulatorischen T-Zell-Induktion 16,17
    • Herunterregulieren mehrerer Makrophagen-vermittelter inflammatorischer Zytokine und proinflammatorischer Rezeptoren 18
    • Rolle eines inhibitorischen Neurotransmitters des nicht-adrenergen, nicht-cholinergen autonomen Nervensystems 19
    • Hemmung der Synthese sowie Aktivierung des nuklearen Faktors κ-Leichtketten-Enhancer aktivierter B-Zellen, die den Prozess der TNF-α-Erzeugung blockieren 20

    RATIONALITÄT HINTER DER ANWENDUNG VASOAKTIVER DARMPEPTIDE BEI COVID-19


    Akute Ateminsuffizienz ist eine der Haupttodesursachen aufgrund der SARS-CoV-2-Infektion. Es wird einem Zytokinsturm zugeschrieben, dem die Invasion der Alveolarzelle durch das Virus selbst und dann die Ruptur dieser Lungenepithelzelle vorausgeht. Diese Invasion tritt auf, sobald das Virus in die AT-II-Zelle eindringt, indem es sein Spike-Protein an die Oberfläche der Angiotensin-konvertierenden Enzym-2-Rezeptoren bindet, die sich auf AT-II-Zellen befinden. 21 AT-II-Zellen exprimieren VPAC1-Rezeptoren auf ihren Oberflächen, an die das VIP bindet und den Prozess der Apoptose bei Lungenverletzungen verhindert. 22VIP hemmt die SARS-CoV-2-Genreplikation in menschlichen Monozyten und die Virusreplikation in Calu-3-Zellen und reduziert so die Bildung von proinflammatorischen Mediatoren, die eine signifikante Rolle bei der Gewebeschädigung im Verlauf der COVID-19-Erkrankung spielen, weiter. 23


    VIP hat seine vorteilhaften Wirkungen auf Lungenverletzungen in mehreren Tiermodellen gezeigt ( Tabelle 1 ). Im Gegensatz zu den Anti-IL-6-Medikamenten bewahrt es die Surfactant-Produktion und schützt die AT-II-Zellen der Lunge. 4,23,28 Abgesehen von der Tensid-erzeugenden und entzündungshemmenden Aktivität hat VIP die Eigenschaft, möglicherweise die Fas-Liganden-Expression zu hemmen und dadurch das Fortschreiten des Fas-Liganden-vermittelten Zelltods zu stoppen. 9,17 Zu einer durch COVID-19 verursachten akuten Lungenschädigung tragen auch die Degranulation von Serinproteasen Granzymen und die Bildung von Perforinproteinen bei, die den schnellen Tod der Zielzellen induzieren. 21Als bewährter Inhibitor von Granzym und Perforin spielt VIP eine wichtige Rolle bei der Verhinderung des Zelltods im Lungengewebe. 29


    [Blocked Image: https://emj.emg-health.com/wp-content/uploads/sites/2/2022/01/Table-1-Effect-of-vasoactive-intestinal-peptides-on-various-experimental-animal-models-of-acute-lung-injury.jpg]


    Tabelle 1: Wirkung von vasoaktiven intestinalen Peptiden auf verschiedene experimentelle Tiermodelle von akuter Lungenschädigung.
    NDMD: N-Dimethyldaunomycin.


    AVIPTADIL ANWENDUNG IN DER KLINISCHEN PRAXIS


    Aviptadil ist eine synthetische Form von VIP, die auch als RLF-100 bekannt ist. Es wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als Arzneimittel für seltene Leiden eingestuft, um Atemwegserkrankungen wie Asthma, chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen, Mukoviszidose, pulmonale Hypertonie, Atemnotsyndrom (ARDS) bei Erwachsenen, Lungenfibrose und Sarkoidose sowie bei nicht-respiratorischen Erkrankungen wie erektiler Dysfunktion. 11


    Es ist sowohl intravenös als auch als Inhalationspräparat erhältlich. Die Halbwertszeit des Arzneimittels beträgt 1–2 min und das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 14 ml/kg. Dieses Medikament wird fast renal eliminiert, wobei 35 % der Elimination in den ersten 4 Stunden und 90 % innerhalb von 24 Stunden erfolgen. Es hat keine signifikanten klinischen Arzneimittelwechselwirkungen und es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit vor. Die intravenöse Verabreichung ist mit Nebenwirkungen wie Tachykardie, Hitzegefühl, Hypotonie, Durchfall und Veränderungen des EKGs (Bigeminie) verbunden. 30


    Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden erfolgreich mit inhalativem Aviptadil behandelt, was zu einer Verringerung des Lungenarteriendrucks und einer Verbesserung des Herzzeitvolumens und der gemischtvenösen Sauerstoffkonzentration führte. 31 In einer weiteren offenen klinischen Phase-II-Studie wurden 20 Patienten mit histologisch nachgewiesener Sarkoidose 4 Wochen lang mit inhalativem Aviptadil behandelt, was zu einer signifikanten Reduktion von TNF-α und einer Zunahme von CD4+ CD127– CD25+ T-Zellen in ihrer bronchoalveolären Lavageflüssigkeit führte. 32


    Eine Sicherheitsbewertung von Aviptadil wurde durch die Durchführung von fünf Phase-II-Studien unter der Beobachtung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) durchgeführt, und es wurde festgestellt, dass Aviptadil ein gut verträgliches Medikament mit weniger Nebenwirkungen wie Hypotonie, Hitzegefühl und Durchfall ist. Eine weitere offene Phase-I-Studie wurde 2005 mit 8 Patienten mit Sepsis-assoziiertem ARDS (alle unter mechanischer Beatmung) durchgeführt, die mit einer intravenösen Aviptadil-Infusion über 12 Stunden (50–100 pmol/kg/Stunde) behandelt wurden. Sieben dieser acht schwerkranken Patienten wurden erfolgreich vom Beatmungsgerät genommen und nach Hause entlassen. Abgesehen davon wurden keine arzneimittelbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse aufgezeichnet und die serielle Schätzung des TNF-α-Spiegels im Blut im Serum zeigte eine signifikante Abnahme am Ende der Behandlung. 33


    ROLLE VON AVIPTADIL IN COVID-19


    Die SARS-CoV-2-Infektion ist durch eine Hyperimmunreaktion und eine fehlregulierte Produktion von Zytokinen und Chemokinen gekennzeichnet, die eine zentrale Rolle bei schweren Lungenverletzungen und ungünstigen klinischen Ergebnissen bei Patienten mit COVID-19 spielen. 34-37


    Mehrere nicht-strukturelle Proteine (nsp) spielen eine bedeutende Rolle im Prozess der viralen RNA-Replikation von SARS-CoV-2. Unter ihnen arbeitet der SARS-CoV-2 nsp16-nsp10-Komplex als 2'-O-Methyltransferase. 38 Dieser Komplex ist auch notwendig, um dem Immunerkennungsprozess zu entgehen. 39 Ergebnisse von in silico strukturellen bioinformatischen Analysen haben die potentiellen Stellen der Bindungsspezifität zwischen Aviptadil und nsp16 gezeigt. Das Interaktionsmodell zeigte auch den Prozess der anfänglichen Bindung von Aviptadil an nsp10 und nsp16, was die 2'-O-Methyltransferase-Aktivität des SARS-CoV-2-nsp10/16-Komplexes hemmen könnte. 40Das SARS-CoV-2-Virus dringt in die AT-II-Zelle durch die Bindung seines Spike-Proteins an die Oberflächenrezeptoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms 2 ein. 41 Im Gegensatz zu den AT-I-Zellen exprimieren nur AT-II-Zellen den VPAC1-Rezeptor, an den VIP bindet, daher verdienen VIP und seine Analoga besondere Aufmerksamkeit als therapeutische Option zur Bekämpfung der hypoxämischen Lungenschädigung bei COVID-19.


    Aviptadil ist das einzige Lungentherapeutikum, dem von der FDA der „Fast-Track“-Status zuerkannt wurde und das sowohl für klinische Studien der Phase II als auch III zugelassen ist, sowie ein erweitertes Anwendungsprotokoll für diejenigen, die aufgrund von klinischen Studien nicht in der Lage sind Komorbidität auszuschließen.


    Die erstmalige intravenöse Anwendung von Aviptadil (nach der Zulassung der Notfallanwendung als neues Prüfmedikament von der FDA) wurde in einem Fallbericht von Jihad Georges Youssef et al. als sich ein Patient mit doppelter Lungentransplantation (zusätzlich in einem Stadium der Antikörper-vermittelten Abstoßung) mit SARS-CoV-2 infizierte und anschließend ein schweres Atemversagen entwickelte und im Houston Methodist Hospital, Texas, USA, mit Aviptadil behandelt wurde. Nach der dritten Dosis Aviptadil per Infusion kam es zu einer dramatischen Verbesserung der Sauerstoffsättigung und röntgenologischen Veränderungen, die letztendlich dazu führten, dass der Patient aus dem Krankenhaus entlassen wurde und nach den neuesten Informationen aus dem Krankenhaus 28 Tage nach der Entlassung noch am Leben war die Studium. 22


    In einer weiteren Fallserie zeigten 21 konsekutive laborbestätigte Patienten mit SARS-CoV-2 und multiplen Komorbiditäten nach einer intravenösen Behandlung mit Aviptadil eine signifikante Verbesserung sowohl aus radiologischer als auch aus klinischer Sicht. Die meisten wurden nach der Entwöhnung von der mechanischen Beatmung nach Hause geschickt und von der extrakorporalen Membranoxygenierungsunterstützung dekanüliert, was auch mit biochemischen Verbesserungen in Form eines stetigen Rückgangs von Entzündungsmarkern (zB IL-6 und C-reaktives Protein) einherging. 42


    Derzeit stehen neun klinische Studien auf der Liste (zwei davon in Indien), in denen Aviptadil sowohl inhalativ als auch intravenös getestet und anschließend anhand einiger Ergebnisparameter getestet wird, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels im Vergleich zu die Verwendung von Placebo, Remdesivir, monoklonalen Antikörpern und anderen Immunsuppressiva bei der Behandlung von COVID-19, das durch schwere Ateminsuffizienz kompliziert wird. Die Einzelheiten dieser Versuche sind in Tabelle 2 zusammengefasst . Von diesen neun Studien befinden sich sieben in der Rekrutierungsphase, darunter die Studie mit maximaler Stichprobengröße, bei der eine Studie abgeschlossen ist und die Daten der verbleibenden erst kürzlich verfügbar sind.


    [Blocked Image: https://emj.emg-health.com/wp-content/uploads/sites/2/2022/01/Table-2-Summary-of-current-trials-of-aviptadil-in-COVID-19.jpg]


    Tabelle 2: Zusammenfassung aktueller Studien mit Aviptadil bei COVID-19.


    Von allen in Tabelle 2 genannten Versuchenwurde vor kurzem (im Februar 2021) nur eine Studie abgeschlossen, die vielversprechende Ergebnisse zur intravenösen Anwendung von Aviptadil bei COVID-19 zeigte. In dieser multizentrischen, placebokontrollierten Studie wurden 196 Patienten mit COVID-19-Atemversagen 2:1 randomisiert und erhielten 3 Tage lang intravenös Aviptadil oder Placebo. Der primäre Endpunkt war „am Tag 60 am Leben und frei von Atemversagen“. Die Forscher untersuchten auch die mechanistische Wirkung von Aviptadil auf die Blockierung der Zytokinproduktion und ihren Zusammenhang mit dem Überleben und der Erholung von Atemstillstand. Es wurde festgestellt, dass Patienten, die mit Aviptadil behandelt wurden, nach 60 Tagen signifikant häufiger am Leben und frei von Atemversagen waren, wenn der Schweregrad und der Ort der Behandlung zu Studienbeginn kontrolliert wurden, verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten (p = 0. 02) und zeigte Signifikanz bei zahlreichen anderen klinischen Endpunkten. Ohne Kontrolle des Behandlungsorts wurde nach 60 Tagen eine zweifach erhöhte Überlebenswahrscheinlichkeit beobachtet (95%-Konfidenzintervall: 1,0–3,9; p=0,035). Die Biomarkeranalyse zeigt, dass Aviptadil die Wahrscheinlichkeit eines IL-6-Anstiegs im Vergleich zu Placebo signifikant verringerte (50 % gegenüber 71 %; p = 0,04) und dass die Verhinderung dieses Zytokinanstiegs in hohem Maße mit Überleben und Erholung korrelierte (p < 0,0001), unabhängig von Ausgangsschweregrad oder Behandlungsstelle.52


    Da die Studie durch ihre unzureichende Aussagekraft und andere wichtige Ergebnisanalysen sowie die 60-Tage-Endpunktbewertung begrenzt ist, da Berichte noch ausstehen, ist es noch zu früh, das Studienziel dieser Studie abzuschließen. Es stimmt auch, dass gemäß den verfügbaren Daten über die Verwendung dieses Moleküls bei ARDS-bedingter Sepsis sowie seine Verwendung im präklinischen Lungenverletzungsmodell die Hoffnung besteht, dass dieses Molekül eine wirksame Behandlungsoption bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen wird Ausfall durch SARS-CoV-2-Infektion.


    FAZIT


    Aviptadil nimmt als synthetisches VIP einen vielversprechenden Platz im Arsenal der Behandlung von SARS-CoV-2 ein. Der Klasseneffekt dieses Medikaments ist bereits in dem fast ähnlichen klinischen Szenario von ARDS durch Sepsis sowie anderen verwandten Lungenverletzungen in präklinischen Modellen etabliert. Die Sicherheitsdaten dieses Moleküls haben sich auch positiv auf die Verwendung bei mehreren Atemwegserkrankungen ausgewirkt. Die aktuellen vorläufigen Analysedaten zur Sicherheit und Wirksamkeit dieses Moleküls sind trotz der Einschränkungen hinsichtlich der Stichprobengröße der Studie ermutigend, die sich auf die Trennschärfe auswirkt. Die bevorstehenden Ergebnisse der laufenden klinischen Studien werden bei der behandlungspolitischen Entscheidungsfindung eine zentrale Rolle spielen. Robustere Daten zu einer größeren Zielpopulation werden immens hilfreich sein, um ihre Auswirkungen auf die Verringerung der Krankheitslast bei der Behandlung dieses tödlichen Virus zu beweisen.


    Verweise


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Kurzbericht: Schnelle klinische Erholung von einem kritischen COVID-19 mit Atemversagen bei einem Lungentransplantationspatienten, der mit intravenös vasoaktivem Darmpeptid behandelt wurde. 2020;DOI:10.20944/preprints202007.0178.v1.Centurio Pharma. Eine klinische Studie zur Bewertung von inhaliertem Aviptadil bei COVID-19 (HOPE). NCT04844580. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04844580.Jörg Leuppi. Inhalatives Aviptadil zur Behandlung von COVID-19 bei Patienten mit hohem ARDS-Risiko. NCT04536350. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04536350.NeuroRx, Inc. Inhaliertes ZYESAMI™ (Aviptadilacetat) zur Behandlung von schwerem COVID-19 (AVICOVID-2). NCT04360096. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04360096.Nationales Institut für Allergien und Infektionskrankheiten (NIAID). ACTIV-3b: Therapeutika für schwerkranke stationäre Patienten mit COVID-19 (TESICO). NCT04843761. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04843761.QuantumLeap Healthcare Collaborative. I-SPY COVID-19 TRIAL: eine adaptive Plattformstudie für schwerkranke Patienten (I-SPY_COVID). NCT04488081. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04488081.NeuroRx, Inc. Intravenöses Aviptadil bei kritischem COVID-19 mit respiratorischer Insuffizienz (COVID-AIV). NCT04311697. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04311697.NeuroRx, Inc. ZYESAMI (Aviptadil) Intermediate Population Expanded Access Protocol (SAMICARE). NCT04453839. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04453839.Zuventus Healthcare Limited. Eine klinische Studie mit intravenös verabreichtem Aviptadil zusammen mit einer Standardbehandlung bei schweren COVID-19-Patienten mit respiratorischer Insuffizienz. CTRI/2021/04/033118. http://www.ctri.nic.in/Clinica….php?trialid=53211.Mandya Institut für Medizinische Wissenschaften. Eine klinische Studie mit intravenös verabreichtem Aviptadil zusammen mit einer Standardbehandlung bei Patienten, die mit Atemversagen/akutem Atemnotsyndrom im Zusammenhang mit einer schweren Coronavirus-Erkrankung (COVID-19) ins Krankenhaus eingeliefert wurden. CTRI/2021/06/034373. http://www.ctri.nic.in/Clinica…php?trialid=57078.Youssef JG et al. Intravenöses Aviptadil ist mit einer verbesserten Erholung und einem erhöhten Überleben bei Patienten mit COVID-19-Atemversagen verbunden: Ergebnisse einer 60-tägigen randomisierten kontrollierten Studie. Verfügbar unter: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3830051. Letzter Zugriff: 13. Dezember 2021.


    Zu diesem Thema

    unun hat am 09.01.2022 12:51 geschrieben:

    Quote

    0.3 maximal und danach fällt sie wieder runter.

    Ha,Ha,Ha, der Witz war gut. Bei einer EUA 0.3, ich lach mit tod.

    Sansibar hat am 08.01.2022 11:44 geschrieben:

    Quote

    HellBoy99 hat am 07.01.2022 16:21 geschrieben:

    Jedes Register wird gezogen.


    Was verzögert werden kann, wird auch durchgezogen.

    Eben, ein normaler Vorgang im Straf- sowie im Zivilprozess, ob es was bringt, ist ein ganz andere Frage. Aber mit solchen Aussagen und einer auf Orakel von Ohmaha von sich geben, zeugt nur davon, dass Ladycool keine Ahnung von Straf- sowie im Zivilprozess hat.

    Ladycool hat am 06.01.2022 22:16 geschrieben:

    Quote

    Dass NRXP eine Streichung in der Klage von RLF beantragt ist sehr komisch, gefällt mir gar nicht, das Ganze. 0.12+ war für mich die Obergrenze. Ob da einer vorläufig mehr bezahlt ist sehr fragwürdig. *new_russian*


    Bin mal raus.

    Nein das ist nicht komisch, sondern ein normales Vorgehen.

    Remdesivir-resistente COVID-Stämme tauchen auf!

    Remdesivir-resistente COVID-Stämme tauchen auf

    TrialSite Personal
    6. Januar 2022

    Angesichts der neuen Omicron-Variante von COVID-19, die eine neue Welle von Fällen rund um den Globus auslöst, geben Nachrichten, dass das Virus gegen das erste zugelassene Anti-COVID-Medikament resistent wird, Anlass zur Sorge. Während mehrere Behandlungen eine Notfallzulassung (Emergency Use Authorization, EUA) haben, ist Remdesivir derzeit das einzige von der FDA zugelassene antivirale Medikament zur Behandlung von COVID-19 in Krankenhäusern. Labortests und Fallstudien haben jedoch gezeigt, dass SARS-CoV-2, das Virus, das COVID-19 verursacht, eine Resistenz gegen das Medikament entwickelt. Dies ist ein weiterer Grund für die heftige Kontroverse um Remdesivir, die TrialSite verfolgt hat. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hatte zuvor erklärt, dass das Medikament keine Auswirkungen auf die Sterblichkeitsrate von COVID-19-Patienten hat, und auch eine separate französische Studie ergab, dass es bei Krankenhauspatienten kaum Vorteile bringt.

    Bewertung des Risikos einer SARS-CoV-2-Remdesivir-Resistenz

    Das Center for Pathogen Genomics and Microbial Evolution untersuchte im Jahr 2020, ob SARS-CoV-2 zu einer Resistenz gegen Remdesivir mutiert war. Für die Studie wurden diagnostische Proben aus dem Northwestern Memorial Hospital gesammelt und SARS-CoV-2 sequenziert.


    Der Menscheit und der impftreuen Journalisten gehen langsam die Optionen aus. Wir können weiter die Gesellschaft in der Impffrage spalten und uns in dieser Sackgasse Gefangen halten oder endlich einsehen, dass die Impfung nicht das Ende der Pandemie bedeutet und es gleichzeitig gute Medikamente wie RLF-100 braucht um Herr der Pandemie zu werden.


    Können diese Entscheidungsträger über ihr Ego hinweg entscheiden?

    Bekanntmachung ausserordentlichen GV von Relief

    Relief Therapeutics kündigt Bekanntmachung der außerordentlichen Hauptversammlung der RELIEF THERAPEUTICS Holding SA an

    Genf, Schweiz, 3. Januar 2022 - RELIEF THERAPEUTICS Holding SA (SIX: RLF, OTCQB: RLFTF, RLFTY) ("Relief"), ein biopharmazeutisches Unternehmen, das Patienten therapeutische Linderung von schweren Krankheiten mit hohem ungedecktem Bedarf bieten möchte, kündigt heute die außerordentliche Hauptversammlung ("EGM") der Aktionäre an

    Aufgrund der anhaltenden COVID-19-Pandemie beschloss der Verwaltungsrat, dass die Sitzung ohne Anwesenheit von Aktionären gemäß den Anforderungen von Artikel 27 der Verordnung 3 des Bundesrates über Maßnahmen zur Bekämpfung des Coronavirus stattfinden wird. Richtlinien zur Abgabe von Abstimmungsanweisungen finden Sie in der formellen Einladung zur EGM, die diese Woche an die registrierten Aktionäre verschickt und im Schweizerischen Handelsanzeiger veröffentlicht wird.

    Tagesordnung und Vorschläge des Verwaltungsrates:


    Wahl von Michelle Lock zum neuen Mitglied des Verwaltungsrates

    Der Verwaltungsrat beantragt die Wahl von Michelle Lock zum neuen Mitglied des Verwaltungsrates für eine Amtszeit, die sich bis zum Abschluss der bevorstehenden Hauptversammlung erstreckt.

    Michelle Lock verfügt über mehr als 25 Jahre strategische und operative Erfahrung in den Biowissenschaften mit einer starken Wachstumsbilanz in verschiedenen Regionen, darunter die USA, Europa, Japan, Australien, Südostasien und Schwellenländer. Sie ist derzeit Senior Vice President und Head of International bei Acceleron Pharmaceuticals, wo sie den organisatorischen Aufbau und das kommerzielle Wachstum in Ländern und Regionen auf der ganzen Welt überwacht. Zuvor war sie Senior Vice President und Head of Europe, Sage Therapeutics-Switzerland, wo sie das internationale Geschäft des Unternehmens in einer Zeit der Transformation aufbaute. Ms. Lock verbrachte auch über 20 Jahre bei Bristol-Myers Squibb in Positionen mit zunehmender Verantwortung in den Bereichen Vertrieb, Handel, Geschäftsführung, regionale Führung und Geschäftsstrategie. In ihrer letzten Rolle bei der BMS war sie Vice President und General Manager für EU Country Clusters & Global Capabilities Hub, Schweiz, und leitete die Führungsbemühungen des Unternehmens in der Immunonkologie. Sie ist seit 2018 Ehrenbotschafterin zwischen der Schweiz und den USA und hatte mehrere nicht geschäftsführende Vorstandspositionen inne.

    2:
    Abstimmung über die Vergütung der Mitglieder des Verwaltungsrates für den Zeitraum von der Hauptversammlung 2021 bis zur Hauptversammlung 2022

    Der Verwaltungsrat empfiehlt der Hauptversammlung, für die Mitglieder des Verwaltungsrats für den Zeitraum von der Hauptversammlung 2021 bis zur Hauptversammlung 2022 einen Höchstbetrag von CHF 2.500.000 (sowohl feste als auch variable Vergütung, einschließlich Aktienoptionen und anderer Leistungen, aber ohne Arbeitgeberanteil) zu genehmigen.

    Die Hauptversammlung am 18. Juni 2021 akzeptierte zuvor einen Höchstbetrag von 1.500.000 CHF. Mit der vorgeschlagenen Änderung seiner Zusammensetzung empfiehlt der Verwaltungsrat, den Vergütungspool anzupassen, der für die Vergütung seiner Mitglieder zur Verfügung steht.

    3: Allgemeine Überarbeitung der Satzung


    Der Verwaltungsrat beantragt eine allgemeine Überarbeitung der Satzung. Die vorgeschlagene überarbeitete Satzung ist der EGM-Einladung beigefügt, die hier verfügbar ist https://www.relieftherapeutics…GM-invitation-2022-DE.pdf.

    Der Verwaltungsrat beabsichtigt unter anderem, bestimmte bestehende Artikel zu klären und die folgenden Bestimmungen, die jeweils einer Aktionärsabstimmung vorzulegen sind, selektiv zu überarbeiten:

    3a. Änderung von Artikel 2 "Zweck"

    Der Umfang der Geschäftstätigkeit der Gesellschaft wird überarbeitet, um sicherzustellen, dass die strategischen Pläne der Gesellschaft von diesem Zweck abgedeckt werden;

    3b. Änderung von Artikel 3abis "Genehmigtes Aktienkapital"

    Die Regelung für Bezugsrechte (einschließlich des Ausschlusses solcher Rechte) wird klargestellt;

    3c. Änderung von Artikel 3b "Bedingtes Aktienkapital"

    Die Regelung für Bezugs- und Schutzrechte (einschließlich des Ausschlusses solcher Rechte) wird klargestellt;

    3d. Änderung von Artikel 15 "Wichtige Entscheidungen"


    Der Wortlaut des Artikels wird ohne inhaltliche Änderung geklärt;

    3e. Änderung anderer Artikel

    Aus Gründen der Klarheit sowie aus redaktionellen Gründen werden mehrere Überarbeitungen vorgeschlagen. Insbesondere werden die Bestimmungen über zirkuläre Beschlüsse des Verwaltungsrats, die Form der Aktien und die Nominiertenregelung geändert.

    Die Tagesordnungspunkte 3a, 3b, 3c und 3d unterliegen der Zustimmung von zwei Dritteln der vertretenen Stimmen und einer absoluten Mehrheit der vertretenen Anteilswerte.

    Weitere Einzelheiten zu den vorgeschlagenen Änderungen der Satzung finden Sie in der EGM-Einladung.

    The New England Journal of Medicine 25. Juni 2020

    Vasoaktive intestinale Peptide bei Checkpoint-Inhibitor-induzierter Pneumonitis

    Die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren hat sich zu einer neuen therapeutischen Option für verschiedene Krebsarten entwickelt, aber immunbedingte unerwünschte Ereignisse können ihren Einsatz einschränken.1 Außerhalb klinischer Studien entwickelt sich bei 10 bis 20 % der Patienten, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden, eine Pneumonitis, eine Komplikation, die zum Abbruch der Behandlung und zu einer immunsuppressiven Therapie führt.

    Ein 68-jähriger Mann, der wegen eines fortgeschrittenen Melanoms mit Pembrolizumab behandelt wurde (ein Fallbericht findet sich im ergänzenden Anhang, der zusammen mit dem Volltext dieses Briefes auf NEJM.org verfügbar ist), hatte eine rezidivierende Pneumonitis, selbst nach Absetzen der Behandlung und Erhalt einer Glukokortikoid-Behandlung gemäß den aktuellen Leitlinien.1 Seine Atemwegs- und Allgemeinsymptome wurden mit dem King's Sarcoidosis Questionnaire quantifiziert, und es wurde festgestellt, dass seine Werte in den Bereichen allgemeiner Gesundheitszustand und Lunge abnahmen. Die Computertomographie zeigte ausgedehnte Konsolidierungen (Abbildung 1A), ein Befund, der mit einer rezidivierenden Immun-Checkpoint-Inhibitor-Pneumonitis vereinbar ist. Die Analyse der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit (BAL) schloss eine Infektion aus, zeigte jedoch eine Lymphozytose mit verminderten regulatorischen T-Zellen, wie sie bei Immun-Checkpoint-Inhibitor-Pneumonitis beschrieben wurde.3 (Einzelheiten zu den in diesem Bericht erwähnten Gesundheitsbeurteilungen, Lungenfunktionsmessungen, bildgebenden Verfahren und zytometrischen Analysen vor der Behandlung und während der Nachbeobachtung finden sich in den Abbildungen S1 bis S5 im ergänzenden Anhang).

    Die Behandlung mit einer inhalativen Formulierung von synthetischem vasoaktivem intestinalem Peptid (Aviptadil, Bachem) wurde in einer Dosis von 70 μg dreimal täglich als alternative Behandlung eingeleitet, um glukokortikoidbedingte Nebenwirkungen und systemische Immunsuppression zu vermeiden. Vasoaktives intestinales Peptid dämpft nachweislich Typ-1-Helfer-T-Zell-Reaktionen (Th1), indem es Effektor-T-Zellen hemmt und regulatorische T-Zellen über seine G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (VPAC1 und VPAC2) fördert. Seine inhalative Anwendung bei Sarkoidose erhöht die alveolären regulatorischen T-Zellen und reduziert proinflammatorische Zytokine, was zu einer klinischen Verbesserung führt.4

    Die Behandlung mit inhalativem vasoaktivem intestinalem Peptid führte zu einer klinischen und radiologischen Verbesserung der Lunge (Abbildung 1B). Die Analyse der BAL-Flüssigkeit zeigte eine verringerte alveoläre Lymphozytose mit reduzierter CD28-Expression und vermehrten regulatorischen T-Zellen. Die spontane und Lipopolysaccharid-induzierte Freisetzung von Tumornekrosefaktor, die das entzündliche Alveolarmilieu widerspiegelt, wurde während der Behandlung gedämpft. Vasoaktives intestinales Peptid wurde nicht mit toxischen Wirkungen in Verbindung gebracht und hatte keinen Einfluss auf Lymphozyten-Subtypen im peripheren Blut (Tabelle S1). Acht Wochen nach Beendigung der Behandlung kam es bei dem Patienten zu einer systemischen, nicht pulmonalen Progression der Melanomerkrankung.

    Unsere Ergebnisse unterstützen inhalierte vasoaktive intestinale Peptide als lokale Therapie zur Verringerung der alveolären Entzündung bei Patienten mit Immun-Checkpoint-Inhibitor-Pneumonitis. Ob diese Therapie einen Einfluss auf die Tumorprogression hat, lässt sich anhand dieses Falles nicht feststellen. Es sind jedoch weitere Studien angezeigt, um zu untersuchen, ob vasoaktives intestinales Peptid eine therapeutische Option für die Immun-Checkpoint-Inhibitor-Pneumonitis sein kann.


    Originallink: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2000343

    Erfolgreicher Abschluss des Patentprüfungsverfahren "VIP"!!!!!!!

    "Die potenziellen Vorteile dieser inhalativen Formulierung von RLF-100™ sind faszinierend, und eine Reihe von Studien zur Bewertung ihrer Vorteile laufen noch, darunter ein klinisches Programm in Europa sowie die von den National Institutes of Health ("NIH") geförderte ACTIVE-3b/TESICO-Studie und die von Quantum Leap gesponserte I-SPY-Studie."
    Die Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie hat sich zu einer neuen therapeutischen Option für verschiedene Krebsarten entwickelt, aber immunbedingte negative Nebenwirkungen können ihre Anwendung einschränken.
    Außerhalb klinischer Studien entwickelt sich bei 10 bis 20 % der Patienten, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden, eine Pneumonitis, eine Komplikation, die zum Abbruch der Behandlung und zu einer immunsuppressiven Therapie führt.
    Darüber hinaus leiden diese Patienten auch nach dem Absetzen der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren und dem Erhalt einer Glukokortikoid-Behandlung unter einer rezidivierenden Pneumonitis, wie es in den aktuellen Leitlinien heißt.
    Die Atemwegssymptome lassen sich in der Computertomographie durch ausgedehnte Konsolidierungen nachweisen und werden in Fragebögen zur Lebensqualität erfasst.
    Die Patienten leiden unter einer schweren Lymphozytose mit einer verminderten Anzahl regulatorischer T-Zellen. Daher besteht ein dringender Bedarf an einer wirksamen, sicheren Behandlung der durch Checkpoint-Inhibitoren ausgelösten Pneumonitis.
    Die unerwartete Erkenntnis, dass die synthetische Form des vasoaktiven intestinalen Peptids (Aviptadil), die durch Inhalation verabreicht wurde, gut vertragen wurde und zu einer Dämpfung der alveolären Entzündung sowie zu einer radiologischen und klinischen Verbesserung der Pneumonitis führte, die durch eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie für Melanome verursacht wurde, war die Grundlage für dieses erteilte Patent.


    Ad-hoc-Mitteilung gemäss Art. 53 KR


    2


    Die Inhalation ist der bevorzugte Verabreichungsweg für Aviptadil, da es (1) schnell wirkt und damit potenziell unerwünschte Nebenwirkungen minimiert, (2) den hepatischen First-Pass-Metabolismus umgeht und (3) lokal in der Lunge wirkt. Da die Variabilität der Lungengröße bei Erwachsenen geringer ist als die Variabilität der Gesamtkörpergröße, wird die Zuverlässigkeit der Dosierung durch Inhalation ebenfalls verbessert.


    Dieses Ergebnis wurde in einem Fallbericht im renommierten New England Journal of Medicine veröffentlicht (Frye et al., 2020).

    pirelli hat am 08.12.2021 20:58 geschrieben:

    Quote

    Zauberlehrling hat am 08.12.2021 20:46 geschrieben:

    oh du bist ja noch unterhaltsamer als ich...

    Oder einfach nur despektierlich und arrogant!

    Neutrale Infos zu Zyesami (Aviptadil) Therapeutikum (01.12.2021)

    Zyesami (Aviptadil) Therapeutikum (akutalisiert 01.12.2021)


    Hier der Originallink: https://www.precisionvaccinati…ami-aviptadil-therapeutic


    Ein Beispiel:


    Nasenspray Sentinox (100% zu Relief gehörend!)


    Das Unternehmen meldete positive Zwischenergebnisse seiner klinischen Studie mit dem Nasenspray Sentinox bei SARS-CoV-2-infizierten Patienten, die dessen Sicherheit und Verträglichkeit bestätigten. Relief berichtete auch, dass Daten aus der Studie darauf hindeuten, dass Sentinox bei der Reduzierung der SARS-CoV-2-Viruslast auf der Ebene der Nasenschleimhaut wirksam sein könnte.

    Erwartete pharmakologische Rolle von Aviptadil bei COVID-19


    Hier der Originallink: https://link.springer.com/article/10.1007/s11356-021-17824-5


    Abstrakt


    Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) ist ein Neuropeptid, das von den Lymphzellen produziert wird und eine wichtige Rolle bei immunologischen Funktionen zur Kontrolle der Homöostase des Immunsystems spielt. VIP wurde als starker entzündungshemmender Faktor identifiziert, der sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunität stärkt. Seit Dezember 2019 wurde SARS‐Cov‐2 für die weltweit verbreitete Krankheit COVID‐19 verantwortlich gemacht. Zur Behandlung von COVID-19 stehen noch keine spezifischen Therapien oder 100 % wirksame Impfstoffe zur Verfügung. Die Neupositionierung von Medikamenten kann eine Strategie darstellen, und mehrere Medikamente wurden umfunktioniert, darunter Lopinavir/Ritonavir, Remdesivir, Favipiravir und Tocilizumab. Dieses Papier beschreibt die wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften des synthetischen VIP-Medikaments (Aviptadil), das derzeit in klinischen Studien getestet wird. Eine patentierte Formulierung von vasoaktivem Darmpolypeptid (VIP), RLF-100 (Aviptadil) wurde entwickelt und schließlich 2001 von der FDA für Humanstudien und 2005 von der europäischen Arzneimittelbehörde zugelassen für die Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie im Jahr 2005. Zulassungen für neue Arzneimittel (IND) für Humanstudien mit Aviptadil wurden sowohl von der US-amerikanischen FDA als auch von der EMEA garantiert. Vorläufige klinische Studien scheinen den Nutzen von Aviptadil zu unterstützen. Allerdings haben solche Medikamente wie Aviptadil bei COVID‐19‐Patienten besondere Sicherheitsprofile. Daher sind für diese Verbindungen angemessene klinische Studien erforderlich. Es wurde 2001 von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung des akuten Atemnotsyndroms und 2005 für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie als Orphan Drug Designation ausgezeichnet und EMEA. Vorläufige klinische Studien scheinen den Nutzen von Aviptadil zu unterstützen. Allerdings haben solche Medikamente wie Aviptadil bei COVID‐19‐Patienten besondere Sicherheitsprofile. Daher sind für diese Verbindungen angemessene klinische Studien erforderlich. Es wurde 2001 von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung des akuten Atemnotsyndroms und 2005 für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie als Orphan Drug Designation ausgezeichnet und EMEA. Vorläufige klinische Studien scheinen den Nutzen von Aviptadil zu unterstützen. Allerdings haben solche Medikamente wie Aviptadil bei COVID‐19‐Patienten besondere Sicherheitsprofile. Daher sind für diese Verbindungen angemessene klinische Studien erforderlich. solche Medikamente wie Aviptadil bei COVID-19-Patienten haben besondere Sicherheitsprofile. Daher sind für diese Verbindungen angemessene klinische Studien erforderlich. solche Medikamente wie Aviptadil bei COVID-19-Patienten haben besondere Sicherheitsprofile. Daher sind für diese Verbindungen angemessene klinische Studien erforderlich.


    Einführung


    Gemäß der Klassifizierung des National Institute of Health (NIH)/Food and Drugs Administration (FDA) ist Atemversagen eines der wichtigsten Kennzeichen von COVID-19 (Li und Ma 2020 ). Etwa 50% der Fälle sind aufgrund mangelnder Versorgung und Beatmung stark intensiviert (Robert et al. 2020 ). Mehrere Leitmoleküle versuchen, in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse zu erzielen, darunter Aviptadil, das sich derzeit in Phase II/III der klinischen Studien befindet, wo seine pharmakologischen Wirkungen gegen COVID untersucht werden. Nach einigen belastbaren Informationen wird es nun seit Juni 2020 als inhalative Darreichungsform verwendet (Scavone et al. 2020 ). Aviptadil ist eine synthetische Form des humanen vasoaktiven intestinalen Polypeptids (VIP) (Mathioudakis 2021 .).). Diese Übersichtsarbeit zeigt den etablierten Wirkmechanismus von Aviptadil, der offensichtlich durch die beträchtliche Menge an Daten aus zuverlässigen klinischen Studien gestützt wird. Das vasoaktive Polypeptid kommt in Betracht, da es an VPAC1-Rezeptoren bindet, die in den Lungenalveolarzellen vom Typ II (AT-II) in der Lunge vorhanden sind. Diese verbindliche Vorgeschichte leitet die Studie im Zusammenhang mit der COVID-19-Erkrankung ein. AT-II-Zellen machen nur 5% der Epithelzellen in der Lunge aus, sind aber entscheidend für den Sauerstofftransfer und die Surfactant-Produktion und sind auch für die Bildung von alveolären Typ-1-Zellen verantwortlich (Singh und Chaturvedi 2020 ; Moody et al. 2000 ; Maurer 2020). ACE2 ist ein Oberflächenrezeptor, der auf Typ-II-Zellen vorhanden ist und selektiv vom SARS-CoV-2-Virus angegriffen wird (Jia et al. 2005 ). In der Lunge ist eine hohe Menge an vaso-intestinalen Polypeptiden vorhanden, und die Bindung an die AT-II-Zellen verhindert die NMDA-induzierte Caspase-3-Aktivität (Poduri et al. 2020 ). Die Aktivierung führt zur Hemmung der IL6- und TNFα-Produktion (Tanaka et al. 2014 ). AT-II hilft auch bei der Vorbeugung von Lungenödemen und reguliert die Produktion von Surfactant (Han und Mallampalli 2015 ). Aviptadil wirkt als Barriere an der Alveolarschnittstelle und schützt die Lunge vor dem Versagen und andere Organe vor der Beeinflussung (clinicaltrials.gov 2021 .)). In der Phase-II-Studie gab es einen offensichtlichen Ausgang gegen COVID19, bei der fünf Studien unter dem Einfluss der Europäischen Regulierungsbehörde (europa.eu 2021 ) durchgeführt wurden. Die Infusion von Aviptadil zeigte gute Ergebnisse mit einigen Nebenwirkungen, einschließlich Veränderungen des Blutdrucks, der Herzfrequenz und des EKGs (Lythgoe und Middleton 2020 ). Es wurde festgestellt, dass Aviptadil vorteilhafte Wirkungen bei der Wiederherstellung von Funktionen bei pulmonaler Hypertonie, ARDS und akuter Lungenverletzung ausübt (Johnson und Matthay 2010 ). Frühere Forschungen und neuere klinische Studien haben gezeigt, dass eine COVID-induzierte Pneumonitis mit einer Aviptadil-Infusion mit maximaler intensiver Sorgfalt behandelt werden kann (Petkov et al. 2003 .).). Begleiterkrankungen wie Rauchen und kardiovaskuläre Komplikationen führen zu einer schlechten Wirksamkeit von Aviptadil (Chatila et al. 2008 ). Im Mai 2020 wurde die Notfallanwendung von Remdesivir von der FDA zugelassen, die vollständig auf oberflächlichen Ergebnissen beruhte, jedoch nicht so signifikant; andererseits ist Aviptadil eine wirksame und sichere Alternative (fda.gov 2021 ).


    Vasoaktives Darmpeptid


    Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) ist ein proteinhaltiges Peptidhormon, das aus 28 Aminosäuren besteht (Iwasaki et al. 2019 ). VIP ist ein Neuropeptid, das sowohl von Immunzellen als auch von Nervenenden synthetisiert und abgegeben wird, was sowohl mit zentralen als auch peripheren Aktivitäten verbunden ist (Grant et al. 2006 .).). VIP wird vom NANC-Nervensystem (nonadrenergic noncholinergic autonomic nerventransmitter) freigesetzt, das ein hemmender Neurotransmitter ist. VIP bindet an zwei seiner Rezeptoren, VPAC-1 und VPAC-2, die zur Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) gehören. VIP aktiviert zusammen mit dem Hypophysen-Adenylat-Cyclase-aktivierenden Polypeptid (PACAP) VPAC-1 und VPAC-2. VIP zeigt verschiedene physiologische Wirkungen im Magen-Darm-Trakt und mischt sich auch dort in eine pathologische Kaskade ein; Darmkontraktilität und Zellmotilität werden durch die VIP-Wirkung gezeigt. Die Aktivierung von VPAC-1 zeigt signifikante Ergebnisse im Dickdarm, wenn sie an Mäusen und Menschen getestet wird. Im Fall des Rattenileums zeigt es vorherrschende Wirkungen in Schleimhaut- und Submukosaschichten. Die VPAC-1-Aktivierung zeigt auch epitheliale Funktionen, Schleimsekretion, Ionentransport, sowie Zellvermehrung. Als eines der stärksten Neuropeptide des menschlichen Körpers weist VIP ein ausgeprägtes Expressionsmuster innerhalb der viszeralen Atemwege sowie der Nasenschleimhaut auf (Dérand et al.2004 ) (Abb. 1 ).


    Abb. 1


    [Blocked Image: https://media.springernature.com/lw685/springer-static/image/art%3A10.1007%2Fs11356-021-17824-5/MediaObjects/11356_2021_17824_Fig1_HTML.png]


    Unterschiedliche pathologische und physiologische Wirkung von VIP auf den Magen-Darm-Trakt, den Darm, die Immunzellen, die Atemwege und den suprachiasmatischen Kern des Gehirns. VIP hilft bei der Darmkontraktion und erhöht die Beweglichkeit der glatten Muskulatur bei GIT


    VIP-Produktion im Körper


    Es wird von mehreren Stellen des ZNS, der Speicheldrüse, der PNS-Nervenenden usw. produziert und im suprachiasmatischen Nucleus des Hypothalamus gespeichert. VIP übt die Kontrolle über den SCN aus, der den zirkadianen Rhythmus reguliert und im Hypothalamus gespeichert wird, der intern synchronisiert wird (Achilly 2016 ). Das Chiasma opticum befindet sich genau an der Kreuzung der Region zwischen zwei Sehnerven, wo die VIP-Produktion und ihre lokalisierte Wirkung beobachtet werden (Ban et al. 1997). Ebenso produzieren der Magen-Darm-Trakt (GIT) und die Bauchspeicheldrüse VIP. Während seiner Freisetzung im GIT wirkt es auf die Hauptzellen und setzt Pepsinogen frei. Wenn es auf GIT einwirkt, besteht die grundlegende Funktion von VIP darin, die Motilität der glatten Muskulatur zu erhöhen. Bewegen sich die anderen Muskeln im GIT schneller als der Schließmuskel, spricht man von einer Entspannung, und wenn sie sich langsamer bewegen als der Schließmuskel, spricht man von einer Kontraktion (Prasse et al. 2010 ).


    Funktionen und Verwendungen von VIP


    Bei GIT entspannt es den unteren Ösophagussphinkter, die Gallenblase und den Magen und erhöht die Wassersekretion im Pankreassaft, Gallensaft und Pepsinogen. Es reduziert auch die Magensäuresekretion im Magen (innerbody.com 2020 ). Die Hauptfunktion von Aviptadil wird im Alveolarsack der Lunge beobachtet. Darüber hinaus verursacht es bei CVS eine koronare Vasodilatation, wodurch die Vasospastik reduziert und der Blutdruck gesenkt wird. Andererseits übt es als Ergebnis der Stimulation von β 1 -adrenergen Rezeptoren ionotrope (erhöht die Herzkontraktionen) und chronotrope (erhöht die Herzfrequenz) Wirkungen aus . VIP wird daher wahrscheinlich eine wichtige Rolle im Vagus-Herzbeschleunigersystem spielen (letstalkacademy.com 2020). Immunologisch blockiert Aviptadil wiederum die Freisetzung von TNFα und IL-6. Es bewirkt eine Verringerung von Ödemen, die durch HCL verursacht werden. Aviptadil hilft bei der Bildung von TH 2 und CD8 + -Zellen, die wesentliche Bestandteile des zerstörerischen Immunreaktionsteams sind, aber es verringert die Aktivierung von CD4 + -Zellen. Es fördert die TH 2 - Weg sowie Tregs (Zhang und ein 2007 ). Aviptadil wird hauptsächlich zur Anwendung bei der COVID-Behandlung in Betracht gezogen, da es geschädigte Zellen im Atmungssystem beeinflusst und die Atembarriere stärkt. Aviptadil ist eine injizierbare Form eines vasoaktiven intestinalen Polypeptids (VIP) in Kombination mit adrenergischem Phentolamin (Lisi et al. 2020). Es wird hauptsächlich in Kombination (Phentolamin und mit anderen Arzneimitteln) zur Behandlung von erektiler Dysfunktion verwendet. Die wichtigsten Nebenwirkungen wie niedriger Blutdruck und erhöhtes Herzzeitvolumen sind die einzigen berichteten Nachteile (Steers 2020 ). Wie wir wissen, ist Aviptadil ein synthetisches Peptid und wurde daher entwickelt, um die Nebenwirkungen zu minimieren. VIP wird in den Geschlechtsorganen sowohl bei Männern als auch bei Frauen exprimiert, wo es mit der Sexualfunktion in Verbindung gebracht wird (Azadzoi und Siroky 2010 ). Es wird auch verwendet, um die vaginale Schmierung zu erhöhen. Es reguliert auch die Prolaktinsekretion aus höheren Zentren der Hypophyse, wo die Prolaktinsekretion für die Milchproduktion in den Brustdrüsen verantwortlich ist (Al-Chalabi et al. 2020 ).


    VIP-Aktivität im Atmungssystem


    Die Schlüsselrolle von VIP wird in den Alveolen ausgeübt, da es homöostatische Funktionen im Atmungssystem aufweist (kidshealth.org 2020). Die jüngsten Erkenntnisse haben über seine bronchodilatatorischen und vasodilatatorischen Wirkungen berichtet. Es kann die Sekretion von Haushaltsschleim über submuköse Herkunft induzieren. Andererseits hat es, wie bereits erwähnt, eine immunmodulatorische Wirkung, die eine Suppression der humoralen Immunantwort und einen Umbau der Bronchialumgebung zusammen mit einer vaskulären und entzündlichen Abschwächung einschließt. Der Gasaustausch findet in der Alveolarwand statt, das Blut-Kohlendioxid fließt durch die Alveolen und Sauerstoff gelangt in die Blutgefäße. Dieses Alveolenepithel, das Bindegewebe und das Endothel der Blutgefäße bilden zusammen eine Membran, die als Atembarriere bezeichnet wird. Aviptadil hilft, die Barriere zu halten und das Coronavirus will sie durchbrechen (Knudsen und Ochs 2018 .)). In den Alveolen sind zwei Zelltypen vorhanden, nämlich Typ-1-Pneumozyten und Typ-2-Pneumozyten, wobei Aviptadil auf letztere einwirkt. Vasoaktives intestinales Peptid weist Affinität zu zwei Rezeptoren auf, wobei der erste (VPAC-1R) allgemein als Typ-1-Pneumozyten bezeichnet wird und der zweite (VPAC-2R) allgemein als Typ-2-Pneumozyten bekannt ist. VPAC-1 kommt hauptsächlich in Leber, Lunge, Nieren, Brustdrüsen, Milz, Lymphozyten, Dünndarm und Magenschleimhaut vor. VPAC-2 ist in der glatten Muskulatur verschiedener Organe sowie in den Gefäßwänden, dem Nebennierenmark und der Netzhaut vorhanden (Brandt und Mandiga 2020 ).


    Typ-2-Pneumozyten


    Typ-2-Pneumozyten besitzen in sich zwei Rezeptoren. Der erste ist der ACE 2 -Rezeptor und der zweite ist der VPAC-1- oder VIP-1-Rezeptor. Die virale Affinität zum ACE2-Rezeptor ist sehr hoch und es zerstört die Atembarriere bei der Bindung an diesen. Auf der anderen Seite bindet VIP an den VPAC-1-Rezeptor und schützt die Zelle vor der destruktiven Wirkung des Corona-Virus (Zhao et al. 2010 .).). Typ-1-Pneumozyten sind flache Zellen, die in fast 95 % der gesamten Alveolen beobachtet werden, und Typ-2-Pneumozyten sind die größeren Zellen, die etwa 5 % der gesamten Alveolen ausmachen. Die Rolle von Typ-2-Pneumozyten besteht darin, die Tensidschicht und den Sauerstofftransfer der Typ-1-Pneumozyten zu erzeugen sowie die Atembarriere aufrechtzuerhalten. Die Funktion der Tensidschicht besteht darin, die Oberflächenspannung innerhalb der Alveolen zu reduzieren und deren Kollabieren zu verhindern (sciencedirect.com 2020). Daher ist es notwendig, Typ-2-Pneumozyten zu schützen, denn wenn sie beschädigt sind, wird nicht nur der Teil der Lunge beschädigt, sondern die Fähigkeit, diesen Teil zu reparieren, wird aufgrund des Fehlens von Typ-1-Zellen reduziert. Aviptadil wirkt als Atembarriere und besitzt eine Schutzfunktion. Niedrigere Dosen des Medikaments induzieren eine Bronchodilatation, während höhere Dosen die Atembarriere schützen (Kia'i und Bajaj 2020 ) (Abb. 2 ).


    Abb. 2


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    Darstellung von zwei Typen von Pneumozyten in den Alveolen und Typ I und Typ II Pneumozyten. VPAC-1- und ACE-II-Rezeptor auf Typ-II-Pneumozyten vorhanden. Pneumozyten vom Typ I, Epithelzellen und Endothel von Blutgefäßen bilden die Atembarriere


    VIP-Auswirkungen auf Atemwegserkrankungen


    Aviptadil zeigt seine physiologische und pathologische Wirkung bei Atemwegserkrankungen wie Asthma, COPD, Mukoviszidose, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und Sarkoidose (Lindén et al. 2003 ). Es wurde beobachtet, dass VIP einen entscheidenden Einfluss auf den Weg hat, der zu PAH führt. Im Fall von pulmonaler arterieller Hypertonie wurden bei Mäusen verminderte Serum- und Lungengewebespiegel beobachtet. Andererseits führt die Elimination des VIP-Gens zu einer moderaten oder höheren Inzidenz von PAH (Morrell et al. 2013). In den klinischen Studien initiierte Aviptadil eine Verringerung des mittleren Lungendrucks mit einer begleitenden Erhöhung der kardiovaskulären Ausbeute und einer gemischten venösen Blutoxygenierung. Darüber hinaus zeigten spätere Untersuchungen seine immunmodulatorischen Wirkungen. Schließlich beugt VIP auch der bronchialen Hyperaktivität, optional zur präkapillären pneumonischen Hypertonie, vor (Leuchte et al. 2008 ). Es gibt nicht viele Beweise für Studienmaterial bezüglich der Aktivität von VIP bei Sarkoidose, aber positive Studiendaten bezüglich Sarkoidose werden berichtet. Es zeigt entzündungshemmende Wirkungen und reduziert die TNF-Aktivität. Auf der anderen Seite Asthma, bei dem es sich um eine anhaltende entzündliche Erkrankung handelt, die durch Th 2 . vermittelt wirdZellen, TREGS, Mastzellen, Eosinophile, Neutrophile, zusammen mit der Beteiligung von Zellen mesenchymalen Ursprungs, wie Epithel- und Endothelzellen, Fibroblasten und glatte Muskelzellen, werden überwiegend betroffen. Asthma ist durch Bronchokonstriktion und Immunreaktion gekennzeichnet, so dass VIP eine mildernde Wirkung auf Asthma hat. Ein pharmakologischer Agonist von VIP könnte auch eine andere zielgerichtete Therapie ergänzen und für Patienten geeignet sein, da Kortikosteroide und Anticholinergika schwere Nebenwirkungen aufweisen (Spencer und Weller 2010 ; Qureshi et al. 2014 .).). COPD wird mit dem Th1-Weg interveniert, der durch die Wirkung von VIP nicht beeinflusst wird. Andererseits wird der Th2-Weg durch die Wirkung von VIP herunterreguliert, von dem berichtet wurde, dass es die Apoptose von alveolären L2-Zellen durch Tabakrauch-induzierte Zytotoxizität hemmt und folglich die Entwicklung der Krankheit verhindert (Wei und Sheng 2018 .).). Die Schleimabsonderung in der Lunge wird durch Acetylcholin und VIP bewirkt, die bis zu einem gewissen Grad synergistisch wirken. Physiologisch geht dieser Synergismus bei Mukoviszidose verloren; somit wird die VIP-Sekretion in diesem Fall verringert. In ähnlicher Weise ist die Reaktion der submukösen Organe auf VIP bei Patienten mit Mukoviszidose verblasst. Aviptadil verursacht eine Erhöhung des CFTR-Spiegels mit einem dreifachen Anstieg des Cl-Ausflusses in Bronchialepithelzellen (Saint-Criq und Gray 2017 ; Dasenbrook 2020 ).


    Einführung in SARS-CoV-2


    Die Coronavirus-Krankheit wurde im Jahr 2019 identifiziert und daher als COVID-19-Krankheit bezeichnet. Erreger ist das neuartige Coronavirus, das auch als Coronavirus des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV-2) bekannt ist. Die Weltgesundheitsorganisation hat COVID-19 zu einer globalen Pandemie erklärt. Das Virus wurde erstmals im Dezember 2019 in Wuhan (Hubei) in China identifiziert. Es wurde in den Atemwegen der infizierten Patienten gefunden, was ein Hinweis auf den neuen β-Stamm des Coronavirus war. Hier wird die detaillierte Struktur von SARS-CoV-2 sowie seine Interaktion mit dem Rezeptor demonstriert.


    SARS-CoV-2-Struktur


    SARS-CoV-2 ist ein nicht segmentiertes ssRNA-Virus mit positivem Sinn, das von einer großen Anzahl glykosylierter Spike-Proteine umhüllt ist und die Oberfläche des Virus bedeckt (Singh et al. 2020 ). Das SARS-CoV-2-Virus ist 29,9 kb lang und besteht aus vier Hauptstrukturproteinen, die das Glykoprotein der kleinen Hülle (E), das Glykoprotein der Membran (M), das Glykoprotein Nukleokapsid (N) und das Glykoprotein Spike (S) (Astuti und .) sind Ysrafil 2020). Das N-Protein ist die funktionelle Einheit des SARS-CoV-2-Virus. Es befindet sich im Bereich des endoplasmatischen Retikulum-Golgi-Apparats und ist strukturell an das Nukleinsäurematerial des Virus angeheftet. Da das Protein mit der viralen RNA verbunden ist, ist das Protein an Prozessen beteiligt, die das virale Genom und den viralen Replikationszyklus umfassen (McBride et al. 2014 ). Das M-Protein spielt eine sehr wichtige Rolle bei der Bestimmung der Struktur des Virus (Ghosh et al. 2021 ). Es hilft bei der Stabilisierung von Nukleokapsiden und dem N-Protein-RNA-Komplex innerhalb des inneren Virions, wodurch es die Vervollständigung des viralen Zusammenbaus erleichtert (Neuman et al. 2011 ). Das E-Protein spielt eine bedeutende Rolle bei der Produktion und Reifung des Virus (Ruch und Machamer 2012). Das S-Protein ist ein Transmembranprotein des Klasse-1-Typs des trimeren TM-Glykoproteins, das für den Eintritt des Virus verantwortlich ist. Das S-Protein ist der Schlüsselfaktor für eine Virusinfektion (Bosch et al. 2003 ). Der trimere Teil des S-Proteins ist die Grundeinheit für die Bindung des S-Proteins an den Rezeptor. Der S1-Teil des S-Proteins besteht aus der Rezeptor-Bindungsdomäne oder RBD, die hauptsächlich beim Bindungsprozess hilft. Der S2-Teil enthält die HR-Domäne, die Heptad-Repeat oder HR1 und HR2 umfasst und für die Fusion des Virus mit der Zellmembran verantwortlich ist (Du et al. 2009 ) (Fig. 3 ).


    Abb. 3


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    Struktur von SARS-CoV-2 mit N-Protein, E-Protein, S-(Spike-)Protein und M-Protein. Das N-Protein ist die funktionelle Einheit des SARS-CoV-2-Virus. Das E-Protein spielt eine wichtige Rolle bei der Produktion und Reifung des Virus. Das S-Protein ist ein Protein vom Transmembrantyp. Es handelt sich um ein trimeres TM-Glykoprotein der Klasse 1, das für den Eintritt des Virus verantwortlich ist. Das S-Protein ist der Schlüsselfaktor für eine Virusinfektion. Das M-Protein spielt eine sehr wichtige Rolle bei der Bestimmung der Struktur des Virus


    SARS-CoV-2-Interaktion mit Rezeptor


    Die Invasion von SARS-CoV-2 in die Lungenbahn führt hauptsächlich zur Zerstörung der Atemschranke, die sich aus Epithelgewebe, Bindegewebe und dem Endothel der Blutkapillaren zusammensetzt (Gu und Korteweg 2007 ). Die Diffusion von O 2 und CO 2 erfolgt über die Atembarriere; Daher beeinflusst jedes Problem mit der Atembarriere den Atmungsprozess. Epithelgewebe weist alveoläre Epithelzellen oder Pneumozyten auf, die von zwei Typen sind: Typ I und Typ II. SARS-CoV-2 bindet an die Typ-II-Pneumozyten, die in den Alveolenwänden vorhanden sind (Cardani et al. 2017). Pneumozyten vom Typ II haben eine sehr entscheidende Bedeutung für die Produktion von Surfactant, Pneumozyten vom Typ I und vor allem für den Sauerstofftransfer (Fehrenbach 2001 ). Es hilft vor allem bei der Aufrechterhaltung der Atembarriere (LeMessurier et al. 2020 ). Pneumozyten vom Typ II besitzen einen Angiotensin-Converting-Enzym-2-(ACE2)-Rezeptor, der für die virale Anheftung verantwortlich ist. SARS-CoV-2 muss vor der Bindung an ACE2 aktiviert werden (Zhang et al. 2020 ). Aktivierung bedeutet die Exposition der S1/S2-Stelle des viralen S-Proteins gegenüber dem Rezeptor (Coutard et al. 2020 ). Für die Aktivierung des SARS-CoV-2 ist neben dem viralen S-Protein das Typ-II-Transmembran-Protease-Serin-Protein oder TMPRSS2 verantwortlich (Simmons et al. 2013 .).), was den Viruseintritt erleichtert. Das S-Protein bindet zum Priming an TMPRSS2, was zur Spaltung des S-Proteins an der S1/S2-Stelle führt. Die Spaltung der S1/S2-Stelle legt das rezeptorbindende Protein frei, das sich auf dem S1-Teil des S-Proteins befindet. Furin ist neben TMPRSS2 auch für die Aktivierung des S-Proteins verantwortlich (Thunders and Delahunt 2020 ). Der S1-Teil des Proteins bindet an den ACE2-Rezeptor und erleichtert so den Viruseintritt. Der S2-Teil steht im Zusammenhang mit der Fusion der Virusmembran mit der Zelle, wodurch eine weitere Virusinfektion ausgelöst wird. Das SARS-CoV-2 bindet auch an den Gangliosid-Typ-1-Rezeptor (GM 1). Die Bindung von SARS-CoV-2 an den ACE 2-Rezeptor schädigt auch wichtige Zellen des Immunsystems, wie Makrophagen und dendritische Zellen (Tang et al. 2020 .).). Der Eintritt von SARS-CoV-2 löst die angeborene Immunantwort aus, die zur Ansammlung von alveolären Makrophagen führt, die sich von Monozyten aus dem Knochenmark unterscheiden (Merad und Martin 2020 ), die als erste Verteidigungslinie fungieren. ADAM 17, ein Metallopeptidase-Enzym, wirkt als Shedding-Enzym für den ACE2-Rezeptor (Heurich et al. 2014 ). Die Abspaltung des ACE2-Rezeptors beinhaltet die Spaltung und Freisetzung der Domäne, die an das S-Protein des Virus bindet. Eine Virusinfektion fördert eine erhöhte Immunantwort, die proinflammatorisch sein kann (Wu et al. 2020 ) (Abb. 4 ).


    Abb. 4


    [Blocked Image: https://media.springernature.com/lw685/springer-static/image/art%3A10.1007%2Fs11356-021-17824-5/MediaObjects/11356_2021_17824_Fig4_HTML.png]


    Bindung von SARS-CoV-2 an Typ-II-Pneumozyten und Makrophagen an der ACE2-Enzymstelle unter Verwendung von Spike-Protein, das durch TMPRSS2 oder Furin auf den Zellen aktiviert wird. Das ACE2-Enzym wird von ADAM17 freigesetzt, einer Metallopeptidase, die für den Bindungsprozess zur Verfügung steht


    Immunologische Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion


    SARS-CoV-2 bindet an die Zelle, indem es an den ACE2-Rezeptor bindet. Das S-Protein des Virus weist eine Bindungsaffinität gegenüber der ACE2-Bindungsdomäne auf. Dies führt zur Verschmelzung des Virus mit den gesunden Zellen, was zum Eindringen von viraler RNA führt (Zhou et al. 2015 ). Die infizierte Zellmaschinerie wird verwendet, um durch Replikation mehr RNA zu produzieren. Bei diesem Prozess findet eine Zelllyse statt. Wenn die neuen Viruszellen in der infizierten Zelle produziert werden, durchbrechen sie die Zellmembran, um herauszukommen (Lodish et al. 2000). Die NK- oder natürlichen Killerzellen, die den angeborenen Arm des Immunsystems darstellen, stellen dar, dass die Proteinmenge auf der Membran der infizierten Zelle nicht optimal ist, was weiter zeigt, dass die Zelle infiziert ist und die innere Maschinerie nicht richtig funktioniert (Vivier et al. 2011 ). Eine normale Zelle produziert das Protein des Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse 1 (MHC1), das von den NK-Zellen identifiziert wird und gesunde Zellen vor dem Angriff von NK-Zellen schützt (Paul und Lal 2017 .).). Andererseits produzieren die mit SARS-CoV-2 infizierten Zellen dieses komplexe Protein nicht, da ihr Zellkern nicht gesünder ist; Daher werden die NK-Zellen aktiviert und greifen diese infizierten Zellen weiter an. Die NK-Zellen lösen NMDA-induzierte Caspasen aus, die die Zelle auf den apoptotischen Weg vorbereiten. Außerdem setzen die NK-Zellen ein Enzym namens PERFORIN frei, das ein Loch in die Zielzellen schlägt und dann Granzym sendet, das die Zelle zur Apoptose auslöst (Topham und Hewitt 2009 .).). Immer wenn eine Zelle mit dem Virus infiziert wird, tritt ihr zellulärer Abwehrmechanismus in Aktion, indem Interferone, insbesondere Interferon β, freigesetzt werden, was ein Signal für die Nachbarzellen ist, viel stärker zu werden, um der Virusinfektion zu widerstehen. Das SARS-CoV-2 hemmt den zellulären Abwehrmechanismus. Virales Protein verhindert die Interferonproduktion der infizierten Zellen, da die zelluläre Maschinerie entführt wird (Frieman und Baric 2008). Dadurch werden die Nachbarzellen von der Situation in der Nähe nicht wahrgenommen und bleiben anfällig für den Virusangriff. Die Infektion von Makrophagen und dendritischen Zellen durch SARS-CoV-2 induziert Konformationsänderungen in der Membran, an der Antigen viralen Ursprungs befestigt ist, und wirken somit als Antigen-präsentierende Zellen (APCs), die sich naiven T-Zellen präsentieren. In Gegenwart von IL-4 oder IL-13 werden T-Helfer-2-(Th2)-Zellen in die Nähe gebracht und setzen den Th2-Weg fort, der entzündungshemmend wirkt. Andererseits bringt IL-12 Th1-Zellen ein, die den Th1-Weg aufweisen, der im Gegenteil entzündungsfördernd wirkt (Bellinghausen et al. 2003 .).). SARS-CoV-2 verstärkt hauptsächlich die entzündungsfördernde Wirkung und die Sekretion von stärker entzündlichen Molekülen. Dies führt auch zu einer erhöhten Produktion von Zytokinen und Chemokinen, nämlich CXCL1, CXCL2, CCL3, CCL4, CCL5/RANTES, CXCL10, CXCL1 und CXCL2 bringt Neutrophile, während CCL3, CCL4 und CCL5/RANTES Makrophagen, Monozyten einbringen und T-Zellen. Diese Chemokine fungieren als Signale für die Makrophagen, Monozyten und andere Immunzellen, um den Entzündungsprozess zu unterstützen. CXCL10 ist derjenige, der für den Zytokinsturm verantwortlich ist. Obwohl Makrophagen als wichtige antivirale Wirkstoffe fungieren, macht es das ACE2-Enzym zu einer Beute für SARS-CoV-2 und macht das Lungenparenchym somit anfällig für den Virusangriff (Coperchini et al. 2020 ) (Abb. 5 ).


    Abb. 5


    [Blocked Image: https://media.springernature.com/lw685/springer-static/image/art%3A10.1007%2Fs11356-021-17824-5/MediaObjects/11356_2021_17824_Fig5_HTML.png]


    Ein Eindringen von viraler RNA in die Zelle verursacht den Zelltod aufgrund des Aufbrechens der Zellmembran und den Nachweis von NK-Zellen aufgrund des Fehlens des MHC-1-Proteins. NK-Zellen setzen Perforin frei, das ein Loch in die Zelle bohrt und dann Granzyme freisetzt, die Apoptose verursachen. B Eine Virusinfektion hemmt den Kern der infizierten Zelle, Interferon β freizusetzen. C SARS-CoV-2 bindet an Makrophagen und initiiert die Sequenz der Chemokinfreisetzung und des Zytokinsturms


    RAS-Pfad


    Der RAS-Weg wird von entscheidenden Zellen ausgeführt, die als juxtaglomeruläre (JG) Zellen bezeichnet werden, bei denen es sich um Renin-sekretierende spezialisierte glatte Muskelzellen handelt (Gomez und Sequeira-Lopez 2018 ). Die Reninproduktion ist das Ergebnis eines niedrigen Blutdrucks; sympathische Nerven feuern die JG-Zellen während Stress und Signale von Macula densa-Zellen, die in distalen gewundenen Tubuli vorhanden sind (DCT) (Persson 2003 ; Peti-Peterdi und Harris 2010 ). Bei niedrigem Blutdruck stimulieren die Macula densa-Zellen JG-Zellen über Prostaglandine, die als lokale Botenstoffe fungieren (Sparks et al. 2014 ). Angiotensinogen, ein inaktives Protein (485 Aminosäuren lang), das von den Leberzellen produziert wird, wird durch Renin in ein aktives Protein Angiotensin 1 (10 Aminosäuren lang) umgewandelt (Nehme et al.2019 ). Das in den Endothelzellen vorhandene Enzym ACE 1 wandelt Angiotensin 1 in Angiotensin 2 (8 Aminosäuren lang) um, das etwas aktiver ist als Angiotensin 1. Angiotensin 2 bewirkt eine Kontraktion der glatten Muskulatur der Blutgefäße, wodurch zunehmender Widerstand. Es wirkt auf die Hypophyse und setzt antidiuretisches Hormon (ADH) frei, das den Widerstand in den Blutgefäßen erhöht, wodurch die Nieren mehr Wasser speichern können (Benigni et al. 2010 ; Boone und Deen 2008 ). Angiotensin 2 wirkt auch auf die Nebenniere, um Aldosteron freizusetzen, das hilft, Wasser und Salze in der Niere zu speichern. Das Interessante am RAS-System ist, dass es in der Niere beginnt und endet (Lefebvre et al. 2019 ) (Abb. 6).


    Abb. 6


    [Blocked Image: https://media.springernature.com/lw685/springer-static/image/art%3A10.1007%2Fs11356-021-17824-5/MediaObjects/11356_2021_17824_Fig6_HTML.png]


    Der RAS-Signalweg zeigt, wie verschiedene Reize wie die Senkung der Blutdrucksignale des sympathischen Nervs und eine niedrige Salzkonzentration die Reninproduktion induzieren, die bei der Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin-I hilft, das durch das in den Endothelzellen des Blutes vorhandene ACE-II-Enzym weiter in Angiotensin-II umgewandelt wird Schiffe


    ACE1/ACE2 Ausgleichs-RAS


    Wie bereits erwähnt, induziert Angiotensin 2 eine Vasokonstriktion, andererseits ist es entzündungsfördernd (Brewster und Perazella 2004 ). Angiotensin 2 bindet an den AT1-Rezeptor und produziert in der Zelle reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Die Produktion von ROS ist nicht nur für die Zelle, sondern auch für ihre umgebenden Zellen toxisch (Pendergrass et al. 2009 ). Sobald ROS aus der Zelle freigesetzt wird, beginnt es die umgebenden Zellen zu schädigen, wodurch eine Triggerreaktion ausgelöst wird, um die Makrophagenaktion einzuleiten und sie in die Nähe zu bringen, wodurch das Immunsystem weiter aktiviert wird (Nita und Grzybowski 2016 ). Angiotensin 2 verursacht Entzündungen, Apoptose und Gewebeumbildung, die hauptsächlich das Lungen- und Herzgewebe betreffen und daher ein optimales Gleichgewicht erfordern (Gheblawi et al.2020 ). Die Wirkung des ACE2-Enzyms ist unten in der Abbildung dargestellt ( 7 ).


    Abb. 7


    [Blocked Image: https://media.springernature.com/lw685/springer-static/image/art%3A10.1007%2Fs11356-021-17824-5/MediaObjects/11356_2021_17824_Fig7_HTML.png]


    A Ausgleich des RAAS-Systems durch das ACE1/ACE2-Enzym durch Ausgleich des Verhältnisses der Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Konzentration. B Ungleichgewicht des RAAS-Systems, verursacht durch SARS-CoV-2 durch Bindung an das ACE2-Enzym, wodurch die Umwandlung von Angiotensin-II in Angiotensin-I gehemmt wird, wodurch eine entzündungsfördernde Wirkung gefördert wird


    ACE2 ist eine Carboxypeptidase und für die Zerstörung von Angiotensin 2 verantwortlich (Clarke und Turner 2012 ). Die katalytische Ektodomäne von ACE2 wird mit Hilfe der Metalloprotease ADAM17 aus den Zellen freigesetzt, wie bereits erwähnt (Jia et al. 2005 ). Angiotensin 1 wirkt im Gegensatz zu Angiotensin 2 gefäßerweiternd und entzündungshemmend. Somit werden die Wirkungen des RAS-Wegs sowohl durch ACE1- als auch durch ACE2-Enzyme ausgeglichen (Donoghue et al. 2000 ).


    SARS-CoV-2 und RAS


    Eine SARS-CoV-2-Infektion führt zu einem großen Ungleichgewicht im RAS-Signalweg. Es wirkt über zwei Wege, nämlich. Hemmung der ACE2-Aktivität und Verringerung der ACE2-Expression. Eine Infektion durch SARS-CoV-2 führt zu einem Ungleichgewicht zwischen ACE1- und ACE2-Produkten, wodurch die Angiotensin-2-Aktivität erhöht wird, was zu einer Gefäßverengung und entzündungsfördernden Wirkungen führt (Behl et al. 2020 ). Dadurch kann der Blutdruck erhöht werden (Danilczyk und Penninger 2006). Die Immunantwort wird durch die Ansammlung von Makrophagen aufgrund des AT1-Signals verstärkt, was die Virusinfektion erhöhen kann. Patienten, die anfälliger für Angiotensin-2-assoziierte Schäden und eine verminderte Aktivität des ACE2-Enzyms während einer SARS-Virusinfektion sind, können aufgrund eines Ungleichgewichts bei ACE1- und ACE2-Produkten eine Kette von schädlichen Wirkungen auslösen (Benigni et al. 2009 ).


    Wirkmechanismus von Aviptadil


    Die Forschung zur physiologischen Aktivität von VIP in der Atemtherapie hat einige wichtige Verbesserungen bei der COVID-19-Krankheit gezeigt. Von mehreren VIP-Medikamenten hat Aviptadil das Potenzial, als SARS-CoV-Caspase-Blocker zu wirken (Busnadiego et al. 2020 ).


    Lokalisierung der Lungengeweberezeptoren


    Zunächst ist es wichtig, die Rezeptorlokalisierung der SARS-CoV-Angriffsstelle und der Aviptadil-Anheftungsstelle zu verstehen. Lungenalveoläre Epithelzellen enthalten alveoläre Typ-2-Proteine, die für die Alveolarfunktion und den Gasaustausch verantwortlich sind. Diese Proteine sind auch in Enterozyten vorhanden, also den Zellen, die für den Kontakt mit der äußeren Umgebung verantwortlich sind (Brosnahan et al. 2020 ). Sie sezernieren Surfactant, ein Molekül, das die Oberflächenspannung reduziert und zu den elastischen Eigenschaften der Lunge beiträgt (Lewis und Jobe 1993 ). Diese Zellen haben eine hohe Konzentration von ACE 2 -Rezeptoren auf ihrer Membran, die der Eintrittspunkt für die Anheftung des Virus ist und die Infektion in anderen menschlichen Zellen fortpflanzt (Galanopoulos et al. 2020 .).). Andererseits haben Typ-2-Zellen auch das TMPRSS2-Protein, das durch Bromhexin und Chemostat-Mesylat blockiert wird. Virale Replikation und Ruptur setzen inflammatorisches Cytokinin frei und zerstören die Surfactant-Produktion (Shen et al. 2017 ). Die Aktivität von Aviptadil wird durch Typ-1-VIP-Rezeptoren (VPAC1) und Typ-2-Rezeptoren (VPAC2) vermittelt, die beide durch die Polypeptid-aktivierende Hypophysen-Adenylcyclase (PACAP) aktiviert werden (Martínez et al. 2019 ). VPAC1 kommt im Lungengewebe häufiger vor, während VPAC2 hingegen in glatter Muskulatur, Mastzellen und dem basalen Teil der Lungenschleimhaut am häufigsten vorkommt (Mathioudakis et al. 2013 ). Außerdem ist eine Protein-Caspase vorhanden, die durch NMDA-Zellen induziert wird und den programmierten Zelltod durchführt, wenn sich das Virus anheftet (Parrish et al.2013 ). Interessanterweise sind die Gene, die die entzündliche Caspase kodieren, in der Nähe des menschlichen Chromosoms und des Mauschromosoms vorhanden, wo sie zunächst in inaktiver Form als Procaspase in ruhenden Zellen produziert werden (McIlwain et al. 2013 ).


    Aviptadil-Wirkung gegenüber Caspase-Protein


    Der erste Schritt bei jeder Virusinfektion ist die Bindung des Virus an eine Wirtszelle durch den Zielrezeptor. SARS-CoV dringt in die Zellen durch Interaktion von viralem Spike oder S-Glykoprotein in Spike (eine Proteinhülle des Coronavirus mit charakteristischer rundköpfiger und hochgestielter Morphologie) mit dem ACE2-Enzym ein, das auf Typ-2-Pneumozyten vorhanden ist (Mariappan et al. 2020 ). Hier führt das TMPRSS2-Protein das S-Protein dazu, sich mit ACE2 zu verbinden, wo ein Teil des Virus auch mit GM1 verbunden wird, dem sogenannten Gangliosid-Typ (Hoffmann et al. 2020 .).). Das Ergebnis dieser Anheftung führt zum Eindringen des Virus in die Zelle und beginnt, mehr Viren zu produzieren, was zur Zelllyse führt. Diese kranke Zelle wird von natürlichen Killerzellen oder CD8-Zellen entdeckt, die dann die Zelle anweisen, sich unter dem Befehl eines Proteins namens Caspase selbst zu töten (Loiseau et al. 2020 ). Hier fungiert Aviptadil als Aasfresser für Zellen. Wenn Aviptadil an den VPAC1-Rezeptor der betroffenen Typ-2-Pneumozyten angelagert wird, führt der sekundäre Mechanismus innerhalb der Zelle zu einer Blockade der Reaktion auf Caspasen. Dadurch wird der Zelltod verhindert (Couvineau und Laburthe 2012). Aviptadil zeigt einen Schutzmechanismus, indem es nicht nur den Zelltod verhindert, sondern auch Immunzellen hemmt, TNF-alpha und den IL6-Faktor zu produzieren, damit Immunzellen nicht überreagieren (Kany et al. 2019 ). Darüber hinaus verbessert Aviptadil den durch nekrotische Störungen induzierten ödematösen Zustand, dh ein akutes Atemnotsyndrom, reduziert so die Flüssigkeitsansammlung und schützt die Lunge (Matthay et al. 2019 ) (Abb. 8 ).


    Abb. 8


    [Blocked Image: https://media.springernature.com/lw685/springer-static/image/art%3A10.1007%2Fs11356-021-17824-5/MediaObjects/11356_2021_17824_Fig8_HTML.png]


    Aviptadil schützt Typ-2-Pneumozyten, indem es an den VPAC-1-Rezeptor bindet und die durch das Coronavirus induzierte Caspase-Wirkung verhindert, die mit Hilfe des ACE-II-Rezeptors auch an die Typ-II-Pneumozyten bindet. Caspase weist die Zellen an, sich selbst zu töten, was die Apoptose fördert


    CCL5-, CCL4- und CCL3-Chemokine gehören zur CC-Familie, die auch als Makrophagen-Inflammatorisches Protein-1-beta (MIP-1beta) bekannt ist. Das CCL5/RANTES-Chemokin ist beim Menschen auf Chromosom 17 lokalisiert und aktiviert den G-Protein-gekoppelten Rezeptor. Seine Hauptaufgabe besteht darin, Leukozyten in entzündliche Stellen und Kanäle einzubinden. Sie werden von T-Zellen mit Hilfe eines bestimmten Zytokins freigesetzt. CCL4 ist ein Chemo-Attraktant für eine Vielzahl von Immunzellen und besitzt eine Spezifität für den CCR5-Rezeptor (Huang und Levitz 2000). Seine Aggregation verursacht chronische Entzündungen und Leberschäden. Sie binden an die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren CCR5 und CCR8 und werden von Monozyten, Neutrophilen, B-Zellen, T-Zellen, Endothelzellen, Fibroblasten und Epithelzellen produziert. CCL3 ist an der akuten Entzündung und Aktivierung von Granulozyten beteiligt (Kategorie der weißen Blutkörperchen, auch bekannt als polymorphkernige Leukozyten) (Chaplin 2010). CXCL2- und CXCL1-Chemokine gehören zur CXC-Familie und werden auch als Makrophagen-Inflammatorisches Protein-2-alpha (MIP-2alpha) bezeichnet. CXCL2 hat eine entzündungsfördernde Wirkung und mobilisiert Zellen, indem es mit dem CXCR2-Chemokinrezeptor auf der Zelloberfläche interagiert. CXCL1 übt eine Immunantwort des Wirts aus, indem es Neutrophile angreift und aktiviert, während es auch die Freisetzung von Proteasen und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) zum Abtöten von Mikroben an der Gewebestelle aktiviert. Es vermittelt seine Funktion durch Bindung an den CXCR2-Rezeptor und Glykosaminoglykane (GAG) auf Endothel- und Epithelzellen. Unter diesen verursachen CCL5, CCL4 und CCL3 eine Zunahme bei mehreren Makrophagen, Monozyten und T-Helferzellen, die sich zur Infektionsstelle trüben, da diese die Aktivatoren von Entzündungskörpern sind (Felsenstein et al. 2020 .).; Temerozoet al. 2013 ). In ähnlicher Weise erhöhen CXCL2 und CXCL1 die Neutrophilenaggregation. Aviptadil bindet an Makrophagen oder dendritische Zellen und hemmt die Freisetzung dieser Chemokine, wodurch die Ansammlung von Monozyten, Neutrophilen und anderen Immunzellen reduziert wird. Aviptadil verteidigt Typ-2-Pneumozyten, induziert die Bronchodilatation und unterstützt das Immunsystem (Sokol und Lustre 2015 .)). Sobald Aviptadil mit der NAIVE-T-Zelle des VIP1-Rezeptors verbunden ist, wird der TH2-Weg zurückgebracht, was von der Auslösung der B-Zell-Reaktion begleitet wird, einschließlich des TH2-Wegs zusammen mit CD8-Zellen. Als Ergebnis der Aktivierung zytotoxischer Zellen unterdrückt Aviptadil den TH1-Weg und fördert TREG (T-Regulationsweg oder Immunausgleichsweg oder Immunsuppressivum) und verringert den Tumornekrosefaktor (Flynn et al. 1998 ; Corthay 2009 ). Aviptadil reduziert den IL6-Faktor und die RANTES-Sekretion. Die destruktive Immunantwort wird minimiert und auch die Reaktion auf die Zelle wird kontrolliert. Daher ist das gesamte Immunsystem ausbalanciert und verhindert außerdem die Auslösung eines Zytokinsturms (Tanaka et al. 2014 ).


    Klinische Versuche


    Die klinischen Studiendaten von Patienten, die Aviptadil einnehmen, zeigen eine schnelle Genesung bei COVID-induziertem Atemversagen. Aviptadil blockiert die Replikation des SARS-COV2-Virus in den Lungenzellen (biospace.com 2020 ). Es wurde beobachtet, dass, wenn das Medikament den Patienten unter Beatmung verabreicht wurde, diese innerhalb von nur 3 Tagen eine schnelle Verbesserung zeigten. Die häufigste Todesursache durch COVID-19 ist Atemstillstand. Darüber hinaus stehen noch einige Versuchsschritte für verschiedene Probleme bzw. Dosierungen von Aviptadil aus. Die kombinierte Behandlung mit einigen anderen Medikamenten wird ebenfalls evaluiert (health.economictimes.indiatimes.com 2020). Nach den jüngsten Studiendaten kann festgestellt werden, dass Aviptadil zu einer sehr schnellen Genesung beiträgt. Im Houston Methodist Hospital wurde vor dem COVID-Test ein geriatrischer COVID-positiver Fall mit Lungentransplantationsanamnese gemeldet. Der Patient zeigte sich mit einer tödlichen immunologischen Reaktion, die durch die Abstoßungsphase vermittelt wurde. In der Abstoßungsphase gibt es viele immunologische Parameter, wie MHC (Major Histocompatibility Complex), die nicht übereinstimmen. Der Körper greift das fremde Gewebe an und versucht es zu zerstören (clinicaltrialsarena.com 2020). Das Hauptziel besteht darin, die tödliche Antigen-Antikörper-Interaktion zu minimieren. Bei einem Patienten mit Nierenversagen in der Vorgeschichte, der an COVID-19 litt, zeigten die Studienberichte eine starke negative Wirkung aufgrund anderer Medikamente, auch da diese Medikamente gemäß dem medizinischen Status dieses Patienten kontraindiziert waren (Nicholson 2016 .).). Experimentell wurden 3 Infusionen von Aviptadil oder RLF-100 verabreicht, um das respiratorische Versagen zu behandeln, als das Subjekt auf die Intensivstation aufgenommen wurde. Innerhalb von 24 h wurde die dritte Infusion verabreicht, und dann wurde eine signifikante Verbesserung der Sauerstoffsättigung beobachtet. Der radiologische Status wurde auch verbessert, da die Entzündung allmählich zurückging. Mehr als 50 % Ergebnis einer partiellen Sauerstofffraktion wurden beobachtet, wie es 146 vor und 285,19 nach der Verabreichung von Aviptadil waren. Die Sauerstoffsättigung (SP02) betrug 95 vor der Medikation und 98 nach der Verabreichung von Aviptadil. Nach 1 Woche wurde die Person von der Intensivstation entlassen, und nachdem sie so gut ansprach, wurde das Medikament an weitere 15 Patienten verabreicht, bei denen die Überlebensrate erhöht war.2020). In der zweiten Fallstudie waren 45 Patienten an Beatmungsgeräten und litten an Atemversagen. In der Zwischenzeit war kein Medikament bei dieser Erkrankung wirksam und niemand kam für die randomisierte kontrollierte Studie in Frage. Eine offene Studie wurde von den Ärzten durchgeführt, die die Patienten über das neue zu injizierende Medikament informierten, von dem nur 21 Patienten für die Injektion von Aviptadil ausgewählt wurden und die restlichen 24 Patienten wie zuvor mit der üblichen Behandlung untersucht wurden. Ungefähr 80 Prozent der Patienten überlebten und erholten sich nach 60 Tagen der Aviptadil-Therapie, und 70 Prozent der Patienten erholten sich mit der Standardbehandlung. Die Beobachtung einer so hohen Erholungsrate, dh einer Überlebensrate, die neunmal höher war als die Erholungsrate der Patienten, war ein starkes Ergebnis. Die Studie wird noch durchgeführt,2021 ). Aviptadil hat langjährige Sicherheitsnachweise in Segment-2-Voruntersuchungen für Sarkoidose, Lungenfibrose, Bronchospasmus und ARDS erbracht. In diesem Segment wurden 8 Patienten mit intensivem ARDS mit einer hohen VIP-Menge behandelt. Als Ergebnis wurden sieben Patienten extubiert und am fünften Tag in Folge lebend gesehen, von denen sechs das Krankenhaus verließen, und nur ein Patient starb an dem unerwünschten kardialen Ereignis (Arondi et al. 2016 ). Im Rahmen der europäischen Zulassungsbehörde wurden fünf Phase-2-Studien mit Aviptadil durchgeführt, die zeigten, dass die IV-Infusion von Aviptadil von gesunden Probanden gut vertragen wird. Die nachteilige Wirkung umfasst Veränderungen der Herzfrequenz oder des EKGs, der Pulsfrequenz.


    Seit mehreren Jahren wird Aviptadil auf einigen Intensivstationen in Verbindung mit der Überzeugung verwendet, dass es das Leben schützt und die Funktion bei pulmonaler Hypertonie, ARDS und akuter Lungenverletzung (ALI) verbessert (clinicaltrials.gov 2020 ). Eine routinemäßige Pharmakotherapie mit Aviptadil wurde auch bei kritischen Intensivpatienten beobachtet. Wesentliche Endpunkte können die Entwicklung des Sauerstoffgehalts im Blut und eine verringerte Mortalität sein. Eine klinische Studie mit Aviptadil in Phase II/III läuft noch. Auf der anderen Seite wurde zusätzlich eine Placebo-Studie durchgeführt, um die unterstützende Wirkung neben der Anti-SARS-CoV-2-Wirkung zu beobachten, um die richtige Physiologie im COVID-Zustand aufrechtzuerhalten (prnewswire.com 2020 ) (Tabelle 1 ).


    Tabelle 1 Klinische Studien zu Aviptadil


    Von: Erwartete pharmakologische Rolle von Aviptadil bei COVID-19

    S. Nein Krankheit Behandlung Datum und Monat Phasen Überwachung
    1 COVID-19 Medikament: Aviptadil 67 μg dreimal täglich für 10 Tage August 2020 Phase I Positives Ergebnis in fünf Tagen bei Sterblichkeitsrate, PaO2, FiO2
    2 Coronavirus Infektion Das Präparat Aviptadil und das Präparat des Placebos 0,9% NaCl-Lösung März 2020 Phase II Laufende Forschung
    3 Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) Medikament Aviptadil (RLF100) oder Placebo dreimal täglich 31.12.2020 Phase II Daten sind in Bearbeitung
    4 COVID-19 mit Atemstillstand Medikament Aviptadil bis IV und Standardbehandlung
    Medikament: RLP100 (AVIPTADIL)
    28.02.2021 Phase II Verbesserung der Sauerstoffsättigung
    5 Akute Lungenverletzung Medikament der vernebelten Organisation von Aviptadil und Placebo August 2020 Phase II
    Phase III
    Fortschritte bei mehreren Patienten sowie kritisch in 28 Tagen

    Zukunftsperspektiven


    RLF-100 ist ein patentiertes System von Aviptadil, das von der FDA in Kombination mit Phentolamin gewährt wurde und von dem erwartet wird, dass es die Möglichkeit für erektile Dysfunktion (ED) bietet. Auf Corpora cavernosum und Corpora spongiosum zeigt es gefäßerweiternde Wirkung. Daher gibt es frühere Beweise dafür, dass Aviptadil frei von störenden Nebenwirkungen ist und bessere Verabreichungsmethoden hat (clinicaltrials.gov 2020 ). Es verbessert auch die Muskelaktivität und den Blutfluss im Magen-Darm-Trakt (Browning und Travagli 2014 ). Aviptadil fördert die GIT-Motilität zusammen mit der Entspannung des unteren Ösophagussphinkters, erhöht die Wassersekretion in Pankreassaft und Galle und erhöht auch die Produktion von Pepsinogen in den Hauptzellen (Kilbinger und Weihrauch 1982 .).), (urology.med.wayne.edu 2020 ). Aviptadil zeigt bei CVS inotrope und chronotrope Wirkungen und optimiert die Blutversorgung, was wiederum die Kontraktionskraft und Herzschläge des Patienten mit insgesamt gesunder Herzwirkung erhöht. Daraus lässt sich auch schließen, dass es in Zukunft neben Infektionskrankheiten auch im CVS eine Bedeutung haben wird (Boyette und Manna 2020 ). Bei Frauen verdoppelt Aviptadil die Vaginalschmierung und reguliert die Prolaktinsekretion (Kariman 2020). Auf der anderen Seite hat Aviptadil oder RLF-100 antizytokin- und entzündungshemmende Eigenschaften. Vorläufige Studien haben seine Schutzfunktion für alveoläre Typ-2-Zellen und die Verhinderung der Replikation des SARS-COV2-Virus in der Lunge gezeigt, wodurch Lungenschäden begrenzt werden. Aviptadil wurde auch von der FDA für akutes Atemnotsyndrom und chronische Lungenerkrankungen zugelassen (Sarkar et al. 2020 ). Bei Patienten mit idiopathischer PAH werden niedrige VIP-Konzentrationen gefunden, jedoch steigt die VIP-vermittelte Rezeptorexpression. Die Substitution von chronischem externem VIP durch ein Aerosol ist für diese Patienten von Vorteil. Die Bewertung der Rolle der VIP-Substitution bei PAH-Patienten ist jedoch noch nicht erfolgt, was auch für die Formulierung als COVID-Therapie unerlässlich ist (Wu et al. 2011 .).). Aviptadil besitzt eine pulmonale und intrapulmonale Selektivität, insbesondere bei chronischer Hypoxämie oder Lungenerkrankung. Die erste gemeldete Genesung betraf einen 54-jährigen Mann, der sich mit einer Lungentransplantation manifestierte und später eine COVID-19-Infektion entwickelte. Die Behandlung mit Aviptadil-Infusion zeigt eine Erholung von COVID. Auf der anderen Seite reguliert Aviptadil besser als jedes andere Medikament die immunologische Reaktion im Körper. Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass die Selektivität von Aviptadil auf der pulmonalen Vasodilatation beruht, die wiederum mit einer erhöhten Oxygenierung und einem verringerten Lungenkollaps verbunden ist. Es wird auch vorhergesagt, dass Aviptadil sehr bald auf den Markt kommen wird (Lee und Bora 2020 ; healthwire.co 2020 ).


    Abschluss


    Die schnelle klinische Verbesserung wurde beim ersten Patienten beobachtet, der mit RLF-100 (Aviptadil) behandelt wurde. Die Hypothese ist, dass VIP AT-II-Zellen verteidigt, Zytokinsturm verhindert und die Sauerstoffversorgung in einer bedrohlichen Lunge erhöht. Wenn sich die Lunge mit einer SARS-CoV-2-Infektion manifestiert, spielt VIP eine entscheidende Rolle. Bei Patienten mit Beatmungsgeräten und ECMO (extrakorporale Membranoxygenierung) mit unterschiedlicher Anamnese wurde nach 3 Tagen FDA-Notfallbehandlung mit RLF-100 mit IND-Zulassung an mehreren klinischen Standorten eine schnelle Genesung berichtet. Aviptadil ist das erste vasoaktive intestinale Peptid, das als erste COVID-19-Therapie entwickelt wurde, um die Replikation des SARS-CoV-2-Virus in der Wirtszelle einschließlich Monozyten zu hemmen. RLF-100 oder Aviptadil ist ein synthetisches menschliches VIP, das ebenfalls patentiert wurde. Es ist auch mit Fast-Tracer-Kennzeichnung versehen. Alle offensichtlichen Daten, die auf der Grundlage klinischer Studien veröffentlicht wurden, scheinen bei der Definition einer pharmakologischen Leitlinie für die COVID-Behandlung sehr fruchtbar zu sein. In den jüngsten klinischen Studien ist das Gesamtzielergebnis eine enorme Verbesserung der Lebenserwartung durch die Optimierung der Sauerstoffversorgung und die Überwachung des Zytokinsturms bei COVID-19-induziertem Atemversagen.


    Verfügbarkeit von Daten und Materialien


    Unzutreffend.


    Abkürzungen


    RAS:


    Renin-Angiotensin-System


    JG-Zellen:


    Juxta glomeruläre Zellen


    DCT:


    Distaler gewundener Tubulus


    AS:


    Angiotensin-konvertierendes Enzym


    ADH:


    ADH


    ROS:


    Reaktive Sauerstoffspezies


    SARS-COV:


    Schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus


    VIP:


    Vasoaktives Darmpeptid


    COVID-19:


    Coronavirus-Krankheit-19


    TMPRSS2:


    Transmembranprotease, Serin 2


    VPAC:


    VIP-bindender Rezeptor


    PACAP:


    Polypeptid-aktivierende Hypophysen-Adenylcyclase


    NMDA:


    N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor


    GM1:


    Monosialotetrahexosylgangliosid


    TNF:


    Tumornekrosefaktor


    HCL:


    Salzsäure


    CCL:


    CC-Chemokinligand


    CC:


    Chemokin


    MIP:


    Entzündungsprotein von Makrophagen


    CCR:


    Chemokin-Rezeptor


    CXCL:


    CXC-Chemokinligand


    CXCR4:


    Chemokin-Rezeptor 4


    GAG:


    Glykosaminoglykane


    TH-Pfad:


    T-Helfer-Weg


    CD8:


    Differenzierungscluster 8


    TREG:


    T-Regulationsweg


    IL6-Faktor:


    Interleukin-6-Faktor


    Intensivstation:


    Intensivstation


    AKUTES LUNGENVERSAGEN:


    Akutem Atemnotsyndrom


    NS:


    Intravenös


    EKG:


    Elektrokardiogramm


    ALI:


    Akute Lungenverletzung


    PaO2:


    Sauerstoffpartialdruck


    FiO2:


    Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs


    FDA:


    Food and Drug Administration


    ED:


    Erektile Dysfunktion


    GIT:


    Magen-Darmtrakt


    PAK:


    Pulmonale Hypertonie


    IND:


    Erforschung eines neuen Medikaments


    AT II ZELLEN:


    Alveoläre Typ-2-Zellen


    ECMO:


    Extrakorporale Membranoxygenierung

    Aktuelle Corona-Impfstoffe weit weniger wirksam gegen Omikron!!!

    Moderna-Chef: Aktuelle Corona-Impfstoffe weit weniger wirksam gegen Omikron


    Die neue Coronavirus-Variante Omikron stellt nach Ansicht von Moderna -Chef Stephane Bancel die Impfstoffhersteller vor grosse Herausforderungen.


    30.11.2021 09:13


    Es werde vermutlich Monate dauern, bis die Pharmabranche in grossem Stil Vakzine herstellen könne, die auch bei dieser Variante wirkten, sagte der Chef des US-amerikanischen mRNA-Impfstoffherstellers der "Financial Times" (Dienstag). Die bestehenden Impfstoffe dürften hingegen weit weniger wirksam sein als gegen frühere Stämme. "Der Rückgang dürfte erheblich sein. Ich weiss nur nicht (um) wie viel, weil wir auf die Daten warten müssen", sagte Bancel.


    Moderna und der US-Konkurrent Pfizer mit seinem deutschen Partner Biontech überprüfen aktuell, ob sie ihre neuen Impfstoffen an die Omikron-Variante anpassen müssen. Daten darüber, wie die vorhandenen Impfstoffe gegen die Variante wirkten, dürften laut Bancel innerhalb von zwei Wochen vorliegen.


    Da die Hersteller nicht sofort Milliarden Dosen der an Omikron angepassten Impfstoffe auf den Markt bringen könnten, sei es in der Zwischenzeit sinnvoll, Älteren und Menschen mit geschwächtem Immunsystem stärkere Auffrischungsimpfungen zu verabreichen, empfahl der Moderna-Chef. Dabei sagte Bancel voraus, dass Moderna im kommenden Jahr insgesamt zwei bis drei Milliarden Dosen der neuen Vakzine produzieren könne.


    Die Weltgesundheitsorganisation WHO misst der Omikron-Variante zwar ein sehr hohes Risiko bei und hat sie als besorgniserregend eingestuft. Gleichzeitig hatte die UN-Behörde aber auch betont, dass die Wissenschaft noch sehr wenig darüber wisse, wie sich Omikron auf den Verlauf der Pandemie auswirken wird. Die Risiko-Bewertung sei deshalb mit einem sehr hohen Unsicherheitsfaktor behaftet und könne sich noch ändern.


    Bancel zeigte sich weniger zuversichtlich: "Alle Wissenschaftler mit denen ich gesprochen habe, sind der Meinung: 'Es wird nicht gut gehen'." Laut dem Moderna-Chef deuten die hohe Zahl der Omikron-Mutationen auf dem Spike-Protein, das das Virus zur Infektion menschlicher Zellen verwendet, sowie die rasche Ausbreitung der Variante in Südafrika darauf hin, dass die derzeitige Impfstoffgeneration im nächsten Jahr wohl geändert werden muss.


    Insgesamt beträfen 32 der 50 Mutationen in der Omikron-Variante das Spike-Protein, sagte der Moderna-Chef. Die meisten Experten gingen davon aus, dass eine so stark mutierte Variante erst in ein oder zwei Jahren auftauchen würde, fügte der Manager hinzu.


    Quelle: https://www.cash.ch/news/top-n…sam-gegen-omikron-1863906

    Molecular Partners Covid-19-Mittel vor dem Aus!

    Drohendes Aus für Covid-19-Mittel: Molecular Partners kommt an der Börse unter die Räder


    Molecular Partners erleidet einen Rückschlag mit Ensovibep. Dem Covid-19-Mittel droht nun überraschend das Aus. Das setzt der Aktie zu und beschert ihr den tiefsten Stand seit dem Börsengang im Jahr 2014.


    Hier der Originallink: https://www.cash.ch/news/top-n…-boerse-unter-die-1855930