Relief

Valuation LAB vom 22.11.21 von Bob Pooler für RLF

Am 22.11.21 wurde ein neuer Valuation LAB von Bob Pooler auf der RLF-Seite hochgeladen:

https://www.relieftherapeutics…uation-Report-22NOV21.pdf

Gemäss Bob liegt der konservativ berechnete Share-Price bei 0.52.....

Was wurde letztes Jahr hier "gebasht", gespottet, herumgestänkert.

Wie viele Stimmen habe gesagt: "Die Aktie ist tot".

Ich mit meiner Zuversicht wurde auch in diesem Forum verspottet....

und nun das.

Der Phoenix erhebt sich aus der Asche.

Schöns Tägli

Eule Zuversichtlich-Bald wieder-Grün

Da sich NRXP kaum bewegt hat,

Da sich NRXP kaum bewegt hat, würde ich die EUA mal ausschliessen.

Triton hat am 06.01.2022 10:33 geschrieben:

Quote

Da sich NRXP kaum bewegt hat, würde ich die EUA mal ausschliessen.

Diese Schlussfolgerung kann ich nicht nachvollziehen...

Der dritte EUA Antrag wurde nun eingereicht. Diese Einreichung kommt nun wenig überraschend warum sollte sich also der NRX Kurs wegen dieser Meldung gross bewegen?

Bei einem positiven Entscheid der FDA dürfte sich dies dann auch im Kurs wiederspiegeln. Weitere Kursstreiber dürften Ergebnisse aus der Zyesami Inhaler und BriLife Studie sein, sowie eine Schlichtung des Streits zwischen RLF und NRX Ende Februar.

Zitat Relief aus der heutigen PR:

Gleichzeitig teilte Relief mit, dass die bereits angekündigte Mediation mit den Beklagten zur gütlichen Beilegung des Rechtsstreits derzeit für Ende Februar 2022 angesetzt ist.

Ofenpass hat am 06.01.2022 11:17 geschrieben:

Quote

Triton hat am 06.01.2022 10:33 geschrieben:

Diese Schlussfolgerung kann ich nicht nachvollziehen...

Der dritte EUA Antrag wurde nun eingereicht. Diese Einreichung kommt nun wenig überraschend warum sollte sich also der NRX Kurs wegen dieser Meldung gross bewegen?

Bei einem positiven Entscheid der FDA dürfte sich dies dann auch im Kurs wiederspiegeln. Weitere Kursstreiber dürften Ergebnisse aus der Zyesami Inhaler und BriLife Studie sein, sowie eine Schlichtung des Streits zwischen RLF und NRX Ende Februar.

Zitat Relief aus der heutigen PR:

Gleichzeitig teilte Relief mit, dass die bereits angekündigte Mediation mit den Beklagten zur gütlichen Beilegung des Rechtsstreits derzeit für Ende Februar 2022 angesetzt ist.

Display More

Nachwievor gehe ich davon aus, dass das eine rein technische Korrektur ist, per Zufall kam da wieder der EUA Antrag dazwischen.

Die Korrektur war längst überfällig!

Eule hat am 06.01.2022 10:12 geschrieben:

Quote

Am 22.11.21 wurde ein neuer Valuation LAB von Bob Pooler auf der RLF-Seite hochgeladen:

https://www.relieftherapeutics…uation-Report-22NOV21.pdf

Gemäss Bob liegt der konservativ berechnete Share-Price bei 0.52.....

Was wurde letztes Jahr hier "gebasht", gespottet, herumgestänkert.

Wie viele Stimmen habe gesagt: "Die Aktie ist tot".

Ich mit meiner Zuversicht wurde auch in diesem Forum verspottet....

und nun das.

Der Phoenix erhebt sich aus der Asche.

Schöns Tägli

Eule Zuversichtlich-Bald wieder-Grün

Display More

Noch ist hier niemand im Ziel, wer hätte damals bei 0.16 gedacht, dass es am Schluss 3 × weniger sein wird?

Du bist jetzt schon grün und zwar hinter den Ohren!

Siege immer, aber triumphiere nie! Sollte dein Leitspruch werden.

kirschbaum hat am 06.01.2022 11:46 geschrieben:

Quote

aber die Eule hatte doch einen Traum.......

Man glaubt es kaum.

Ich glaube auch an höhere Kurse, jedoch nicht an Poolers. Werde mich auch hüten euphorisch zu werden. Das hat mich im letzten Jahr sehr sehr viel Geld gekostet.

Was auch immer der Treiber der Bewegung ist: Da sich NRXP nicht bewegt, liegt die Vermutung nah, dass es nichts ist, was auch NRPX treiben würde. Also eben zB nicht die Einreichung der erneuten EUA. Technische Bewegung gefällt mir - ein Euphemisums für "keine Ahnung".

Remdesivir-resistente COVID-Stämme tauchen auf!

Remdesivir-resistente COVID-Stämme tauchen auf

TrialSite Personal
6. Januar 2022

Angesichts der neuen Omicron-Variante von COVID-19, die eine neue Welle von Fällen rund um den Globus auslöst, geben Nachrichten, dass das Virus gegen das erste zugelassene Anti-COVID-Medikament resistent wird, Anlass zur Sorge. Während mehrere Behandlungen eine Notfallzulassung (Emergency Use Authorization, EUA) haben, ist Remdesivir derzeit das einzige von der FDA zugelassene antivirale Medikament zur Behandlung von COVID-19 in Krankenhäusern. Labortests und Fallstudien haben jedoch gezeigt, dass SARS-CoV-2, das Virus, das COVID-19 verursacht, eine Resistenz gegen das Medikament entwickelt. Dies ist ein weiterer Grund für die heftige Kontroverse um Remdesivir, die TrialSite verfolgt hat. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hatte zuvor erklärt, dass das Medikament keine Auswirkungen auf die Sterblichkeitsrate von COVID-19-Patienten hat, und auch eine separate französische Studie ergab, dass es bei Krankenhauspatienten kaum Vorteile bringt.

Bewertung des Risikos einer SARS-CoV-2-Remdesivir-Resistenz

Das Center for Pathogen Genomics and Microbial Evolution untersuchte im Jahr 2020, ob SARS-CoV-2 zu einer Resistenz gegen Remdesivir mutiert war. Für die Studie wurden diagnostische Proben aus dem Northwestern Memorial Hospital gesammelt und SARS-CoV-2 sequenziert.

Der Menscheit und der impftreuen Journalisten gehen langsam die Optionen aus. Wir können weiter die Gesellschaft in der Impffrage spalten und uns in dieser Sackgasse Gefangen halten oder endlich einsehen, dass die Impfung nicht das Ende der Pandemie bedeutet und es gleichzeitig gute Medikamente wie RLF-100 braucht um Herr der Pandemie zu werden.

Können diese Entscheidungsträger über ihr Ego hinweg entscheiden?

Dass NRXP eine Streichung in der Klage von RLF beantragt ist sehr komisch, gefällt mir gar nicht, das Ganze. 0.12+ war für mich die Obergrenze. Ob da einer vorläufig mehr bezahlt ist sehr fragwürdig.

Bin mal raus.

Ladycool hat am 06.01.2022 22:16 geschrieben:

Quote

Dass NRXP eine Streichung in der Klage von RLF beantragt ist sehr komisch, gefällt mir gar nicht, das Ganze. 0.12+ war für mich die Obergrenze. Ob da einer vorläufig mehr bezahlt ist sehr fragwürdig.

Bin mal raus.

Nein das ist nicht komisch, sondern ein normales Vorgehen.

HellBoy99 hat am 07.01.2022 16:21 geschrieben:

Quote

Ladycool hat am 06.01.2022 22:16 geschrieben:

Nein das ist nicht komisch, sondern ein normales Vorgehen.

Jedes Register wird gezogen.

Was verzögert werden kann, wird auch durchgezogen.

Sansibar hat am 08.01.2022 11:44 geschrieben:

Quote

HellBoy99 hat am 07.01.2022 16:21 geschrieben:

Jedes Register wird gezogen.

Was verzögert werden kann, wird auch durchgezogen.

Eben, ein normaler Vorgang im Straf- sowie im Zivilprozess, ob es was bringt, ist ein ganz andere Frage. Aber mit solchen Aussagen und einer auf Orakel von Ohmaha von sich geben, zeugt nur davon, dass Ladycool keine Ahnung von Straf- sowie im Zivilprozess hat.

ich weiss es ist Kaffeesatz lesen aber mit welchem Preis rechnet ihr nach einer allfälligen EUA? ich denke und hoffe dass dann 0.50 drin liegt, eventuell reicht esmit Fomo sogar nochmals zu dem alten Hoch bei 0.70.

zscsupporter hat am 09.01.2022 09:47 geschrieben:

Quote

ich weiss es ist Kaffeesatz lesen aber mit welchem Preis rechnet ihr nach einer allfälligen EUA? ich denke und hoffe dass dann 0.50 drin liegt, eventuell reicht esmit Fomo sogar nochmals zu dem alten Hoch bei 0.70.

0.3 maximal und danach fällt sie wieder runter.

Ich kenne zu viele die bei 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 gekauft haben. Alle wollen raus, aber jetzt scheint zu tief zu sein.

Vielleicht wird sich alles in ein paar Jahren besser einpendeln, wenn das Vertrauen wieder hergestellt wurde.

unun hat am 09.01.2022 12:51 geschrieben:

Quote

0.3 maximal und danach fällt sie wieder runter.

Ha,Ha,Ha, der Witz war gut. Bei einer EUA 0.3, ich lach mit tod.

HellBoy99 hat am 09.01.2022 19:29 geschrieben:

Quote

unun hat am 09.01.2022 12:51 geschrieben:

Ha,Ha,Ha, der Witz war gut. Bei einer EUA 0.3, ich lach mit tod.

Danke RLF auf über 1.5 Mrd. zu bewerten finde ich auch sehr lustig!

unun hat am 09.01.2022 23:16 geschrieben:

Quote

HellBoy99 hat am 09.01.2022 19:29 geschrieben:

Danke RLF auf über 1.5 Mrd. zu bewerten finde ich auch sehr lustig!

Nehmen wir die Grössenordnung 1 Milliarde Umsatz, was bei einer EUA durchwegs realistisch sein könnte. Der Marktwert wird grob gesagt 10× den Umsatz betragen, was auch üblich sein dürfte.Die Hälfte Umsatz geht an NRX, was dann etwa 5 Milliarden Marktbewertung machen würde.So unrealistisch ist 1 Franken pro Aktie nicht.Natürlich sind momentan viele Faktoren offen, auch ein allfälliger Medikamentenpreis usw. erlauben keine genauen Prognosen.

Ich halte es so: ohne EUA verkaufe ich gerne bei 20-30 Rp. Mit EUA verkaufe ich dieses Jahr nicht, egal wie verlockend. Es ist so, Impfstoffe und Virenshaks funktionieren nicht auf Dauer, geschweige denn bei Mutationen.

AVIPTADIL: KLASSENEFFEKT EINES VIP!

Hier der Originallink: https://www.emjreviews.com/mic…vere-respiratory-failure/

AVIPTADIL: KLASSENEFFEKT EINES SYNTHETISCHEN VASOAKTIVEN INTESTINALEN PEPTIDS ALS BEHANDLUNGSOPTION BEI PATIENTEN MIT COVID-19 MIT SCHWERER ATEMINSUFFIZIENZ

Autoren:

* Dwaipayan Sarathi Chakraborty , 1 Shouvik Choudhury , 2 Sandeep Lahiry 3

1. Department of Pharmacology, Diamond Harbor Government Medical College and Hospital, West Bengal, Indien
2. Department of Pharmacology, Burdwan Medical College, West Bengal, Indien
3. Kolkata, West Bengal, Indien
*Korrespondenz an drdsc2014@gmail.com

Offenlegung: Die Autoren haben keine Interessenkonflikte erklärt.

Erhalten: 12.10.21

Akzeptiert: 29.11.21

Zitat

EMJ Microbiol Infect Dis . 2022 ; DOI/10.33590/emjmicrobiolinfectdis/21-00222 . https://doi.org/10.33590/emjmicrobiolinfectdis/21-00222 .

Jeder Artikel wird unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution-Non Commercial 4.0 License zur Verfügung gestellt .

Abstrakt

Trotz dynamischer Arzneimittel- und Impfstoffentwicklungsprozesse zur Reduzierung der Krankheitslast von COVID-19 sind die Behandlungsmöglichkeiten noch immer sehr begrenzt. Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) hat eine vielfältige physiologische Wirkung mit spezifischen Merkmalen von Aktivitäten im Zusammenhang mit dem Lungenschutz.

VIP hemmt die Genreplikation des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in menschlichen Monozyten und die virale Replikation in Calu-3-Zellen, wodurch die Bildung proinflammatorischer Mediatoren weiter reduziert wird. Aviptadil, eine synthetische Form von VIP, ist das einzige Lungentherapeutikum, dem von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) der Fast-Track-Status zuerkannt wurde und das sowohl für klinische Studien der Phase II als auch III zugelassen ist. Anfängliche Bindung von Aviptadil mit nicht-strukturellem Protein (nsp) 10 und nsp16, die die 2'-O-Methyltransferase-Aktivität des SARS-CoV-2-nsp10- und nsp16-Komplexes hemmen können.

Aviptadil hat sich bereits als wirksame Option bei der Behandlung schwerer Ateminsuffizienz aufgrund von Sepsis und anderen damit verbundenen Lungenverletzungen erwiesen. Die vorläufigen Analyseergebnisse dieses Medikaments, das bei durch SARS-CoV-2 verursachtem Atemversagen eingesetzt wird, haben eine neue Hoffnung in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit geweckt. Die endgültigen Ergebnisse einer kürzlich abgeschlossenen Studie sowie aller derzeit laufenden Studien werden in den kommenden Tagen die Klassenwirkung dieses Medikaments bei der Behandlung von COVID-19 klären.

EINLEITUNG

COVID-19 hat in den letzten 18 Monaten eine beispiellose globale Situation geschaffen. Ab 23. rd November 2021 gab es 257.469.528 bestätigte Fälle von COVID-19 war auf der Weltgesundheitsorganisation berichtet (WHO), einschließlich 5.158.211 Todesfälle weltweit. Diese Pandemie hat zu umfangreichen Forschungen geführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit mehrerer umfunktionierter, aber auch einiger neuer Medikamente zu bewerten. Zahlreiche klinische Studien laufen, um den klinischen Nutzen dieser Medikamente zu beweisen.

Der Schwerpunkt der Behandlung liegt nach wie vor auf der unterstützenden Behandlung mit dem möglichen Einsatz pharmakologischer Wirkstoffe bei Patienten mit schwereren Erkrankungen. Antivirale Wirkstoffe wie Remdesivir können die Krankheitsdauer verkürzen, sind jedoch möglicherweise nicht wirksam genug, um in lebensbedrohlichen Situationen den Überlebensvorteil zu erbringen. Hypoxische Personen sowie Personen, die zusätzlichen Sauerstoff und nicht-invasive oder invasive Beatmungsunterstützung benötigen, die mit niedrig dosierten Steroiden behandelt wurden, zeigten verbesserte Überlebensergebnisse, wobei robuste Daten die statistisch signifikanten klinischen Ergebnisparameter stützen.

Ergänzend dazu haben sowohl parenterale als auch orale Antikoagulanzien vielversprechende Ergebnisse bei der Bekämpfung tödlicher Komplikationen wie einer Lungenembolie bei mittelschweren bis schweren Erkrankungen gezeigt, bei denen Personen auf speziellen Isolierstationen sowie auf der Intensivstation stationär behandelt werden die Einstellungen. Rekonvaleszentes Plasma hat sein Versprechen nicht gehalten, da die jüngsten randomisierten klinischen Studien keinen Zusatznutzen in Bezug auf Mortalität und Morbidität der Krankheit gezeigt haben. Zytokin-Inhibitoren wie Tocilizumab und andere immunmodulatorische Medikamente müssen von einer größeren teilnehmenden Gruppe klinischer Studien weiter untersucht werden, um ihre Wirksamkeit zu beweisen. 1

Nach einer umfangreichen Literaturrecherche mit drei Datenbanken (PubMed, Scopus und Cochrane) wurde festgestellt, dass die Krankheit trotz dynamischer Arzneimittel- und Impfstoffentwicklungsprozesse zur Verringerung der Krankheitslast von COVID-19 möglicherweise nicht ausgerottet werden kann zur Entwicklung neuerer mutierter Stämme des Coronavirus 2 des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV-2) und logistischen Herausforderungen bei der weltweiten Verabreichung von Impfstoffen. Aus diesen Gründen bleibt der Eckpfeiler eines solchen Krankheitsmanagements bis zu einem gewissen Grad von neuen Arzneimittelentdeckungen und deren beschleunigter behördlicher Zulassung abhängig, die auf der Grundlage von therapeutischen Prüfinstrumenten verwendet werden sollen. 2

Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) wurde erstmals 1970 von Said und Mutt aus einem Schweinedarm isoliert. 3 Es befindet sich hauptsächlich in den myenterischen und submukosalen Neuronen sowie in den Nervenenden des Magen-Darm-Trakts und enthält 28 Aminosäurepeptide. Abgesehen vom Verdauungssystem ist es sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem sowie im Herz-Kreislauf-, Atmungs- und Fortpflanzungssystem weit verbreitet. Dieses Darm-Peptidhormon gehört zur Superfamilie der Glucagon/Sekretin-Hormone und wird von neuroendokrinen Zellen, Makrophagen und sowohl B- als auch T-Lymphozyten produziert. 4,5

PHYSIOLOGIE VASOAKTIVER DARMPEPTIDE

VIP wird im Lungengewebe (ca. 70 und in der Nasenschleimhaut stark exprimiert. 6 Es übt seine Wirkung im Lungengewebe über zwei Arten von Rezeptoren aus, die als G-Protein-Paar-Rezeptoren fungieren; VIP-Rezeptor-Typen 1 und 2 (VPAC1 und 2); und Rezeptoren, die auch durch das Hypophysen-Adenylatcyclase-aktivierende Polypeptid aktiviert werden, das zur gleichen Familie wie VIP gehört. Der VPAC1-Rezeptor befindet sich hauptsächlich im Lungengewebe und in T-Lymphozyten, während VPAC2 auf glatter Muskulatur, Mastzellen und basalen Teilen der Lungenschleimhaut gefunden wird. 7 VIP bindet über den VPAC1-Rezeptor an alveoläre Typ-II-(AT-II)-Zellen. 8 Obwohl es nur 5 % des gesamten Lungengewebes ausmacht, spielt es eine wichtige Rolle bei der Surfactant-Produktion, die bei der Erhaltung der alveolären Typ-I-Epithelzellen hilft.

VIP steigert die Surfactant-Produktion, indem es das Enzym Cholinphosphat-Cytidylyltransferase hochreguliert, das den Einbau von Methylcholin in Phosphatidylcholin, einen Hauptbestandteil von Lungensurfactant, induziert. 9 Darüber hinaus induziert es die c-Fos-Proteinexpression in AT-II-Zellen und reguliert die Surfactant-Protein-A-Expression hoch, was beides letztendlich zur Surfactant-Produktion führt. 10 Es hemmt auch die Apoptose, indem es die Aktivitäten von Caspase, Granzym B und Perforin blockiert. 11,12 Es bewirkt eine nicht-adrenerge, nicht-cholinerge Bronchodilatation, die 100-mal stärker ist als Isoproterenol und 50-mal stärker vasodilatiert sowohl in den systemischen als auch in den Lungenarterien als Prostacyclin. 13,14Präklinische Experimente in Mausmodellen haben ihre Rolle bei der Verringerung von durch Ischämie induzierten Reperfusionsschäden gezeigt. fünfzehn

Neben den Auswirkungen auf die Atemphysiologie hat VIP auch mehrere andere bedeutende Wirkungen, wie zum Beispiel:

• Positive chronotrope, ionotrope und koronare vasodilatatorische Wirkungen
• Sekretion von Wasser und Elektrolyt auf Magen-Darm-Lumen, Pankreassaft und Galle
• Stimulation der Pepsinogen-Sekretion
• Regulierung der Prolaktinsekretion und Förderung der Vaginalschmierung
• Hemmung der T-Lymphozyten-Proliferation 16
• Förderung der T-Helfer-2-Lymphozyten-Differenzierung gegen T-Helfer-Lymphozyten und der regulatorischen T-Zell-Induktion 16,17
• Herunterregulieren mehrerer Makrophagen-vermittelter inflammatorischer Zytokine und proinflammatorischer Rezeptoren 18
• Rolle eines inhibitorischen Neurotransmitters des nicht-adrenergen, nicht-cholinergen autonomen Nervensystems 19
• Hemmung der Synthese sowie Aktivierung des nuklearen Faktors κ-Leichtketten-Enhancer aktivierter B-Zellen, die den Prozess der TNF-α-Erzeugung blockieren 20

RATIONALITÄT HINTER DER ANWENDUNG VASOAKTIVER DARMPEPTIDE BEI COVID-19

Akute Ateminsuffizienz ist eine der Haupttodesursachen aufgrund der SARS-CoV-2-Infektion. Es wird einem Zytokinsturm zugeschrieben, dem die Invasion der Alveolarzelle durch das Virus selbst und dann die Ruptur dieser Lungenepithelzelle vorausgeht. Diese Invasion tritt auf, sobald das Virus in die AT-II-Zelle eindringt, indem es sein Spike-Protein an die Oberfläche der Angiotensin-konvertierenden Enzym-2-Rezeptoren bindet, die sich auf AT-II-Zellen befinden. 21 AT-II-Zellen exprimieren VPAC1-Rezeptoren auf ihren Oberflächen, an die das VIP bindet und den Prozess der Apoptose bei Lungenverletzungen verhindert. 22VIP hemmt die SARS-CoV-2-Genreplikation in menschlichen Monozyten und die Virusreplikation in Calu-3-Zellen und reduziert so die Bildung von proinflammatorischen Mediatoren, die eine signifikante Rolle bei der Gewebeschädigung im Verlauf der COVID-19-Erkrankung spielen, weiter. 23

VIP hat seine vorteilhaften Wirkungen auf Lungenverletzungen in mehreren Tiermodellen gezeigt ( Tabelle 1 ). Im Gegensatz zu den Anti-IL-6-Medikamenten bewahrt es die Surfactant-Produktion und schützt die AT-II-Zellen der Lunge. 4,23,28 Abgesehen von der Tensid-erzeugenden und entzündungshemmenden Aktivität hat VIP die Eigenschaft, möglicherweise die Fas-Liganden-Expression zu hemmen und dadurch das Fortschreiten des Fas-Liganden-vermittelten Zelltods zu stoppen. 9,17 Zu einer durch COVID-19 verursachten akuten Lungenschädigung tragen auch die Degranulation von Serinproteasen Granzymen und die Bildung von Perforinproteinen bei, die den schnellen Tod der Zielzellen induzieren. 21Als bewährter Inhibitor von Granzym und Perforin spielt VIP eine wichtige Rolle bei der Verhinderung des Zelltods im Lungengewebe. 29

[Blocked Image: https://emj.emg-health.com/wp-content/uploads/sites/2/2022/01/Table-1-Effect-of-vasoactive-intestinal-peptides-on-various-experimental-animal-models-of-acute-lung-injury.jpg]

Tabelle 1: Wirkung von vasoaktiven intestinalen Peptiden auf verschiedene experimentelle Tiermodelle von akuter Lungenschädigung.
NDMD: N-Dimethyldaunomycin.

AVIPTADIL ANWENDUNG IN DER KLINISCHEN PRAXIS

Aviptadil ist eine synthetische Form von VIP, die auch als RLF-100 bekannt ist. Es wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als Arzneimittel für seltene Leiden eingestuft, um Atemwegserkrankungen wie Asthma, chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen, Mukoviszidose, pulmonale Hypertonie, Atemnotsyndrom (ARDS) bei Erwachsenen, Lungenfibrose und Sarkoidose sowie bei nicht-respiratorischen Erkrankungen wie erektiler Dysfunktion. 11

Es ist sowohl intravenös als auch als Inhalationspräparat erhältlich. Die Halbwertszeit des Arzneimittels beträgt 1–2 min und das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 14 ml/kg. Dieses Medikament wird fast renal eliminiert, wobei 35 % der Elimination in den ersten 4 Stunden und 90 % innerhalb von 24 Stunden erfolgen. Es hat keine signifikanten klinischen Arzneimittelwechselwirkungen und es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit vor. Die intravenöse Verabreichung ist mit Nebenwirkungen wie Tachykardie, Hitzegefühl, Hypotonie, Durchfall und Veränderungen des EKGs (Bigeminie) verbunden. 30

Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden erfolgreich mit inhalativem Aviptadil behandelt, was zu einer Verringerung des Lungenarteriendrucks und einer Verbesserung des Herzzeitvolumens und der gemischtvenösen Sauerstoffkonzentration führte. 31 In einer weiteren offenen klinischen Phase-II-Studie wurden 20 Patienten mit histologisch nachgewiesener Sarkoidose 4 Wochen lang mit inhalativem Aviptadil behandelt, was zu einer signifikanten Reduktion von TNF-α und einer Zunahme von CD4+ CD127– CD25+ T-Zellen in ihrer bronchoalveolären Lavageflüssigkeit führte. 32

Eine Sicherheitsbewertung von Aviptadil wurde durch die Durchführung von fünf Phase-II-Studien unter der Beobachtung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) durchgeführt, und es wurde festgestellt, dass Aviptadil ein gut verträgliches Medikament mit weniger Nebenwirkungen wie Hypotonie, Hitzegefühl und Durchfall ist. Eine weitere offene Phase-I-Studie wurde 2005 mit 8 Patienten mit Sepsis-assoziiertem ARDS (alle unter mechanischer Beatmung) durchgeführt, die mit einer intravenösen Aviptadil-Infusion über 12 Stunden (50–100 pmol/kg/Stunde) behandelt wurden. Sieben dieser acht schwerkranken Patienten wurden erfolgreich vom Beatmungsgerät genommen und nach Hause entlassen. Abgesehen davon wurden keine arzneimittelbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse aufgezeichnet und die serielle Schätzung des TNF-α-Spiegels im Blut im Serum zeigte eine signifikante Abnahme am Ende der Behandlung. 33

ROLLE VON AVIPTADIL IN COVID-19

Die SARS-CoV-2-Infektion ist durch eine Hyperimmunreaktion und eine fehlregulierte Produktion von Zytokinen und Chemokinen gekennzeichnet, die eine zentrale Rolle bei schweren Lungenverletzungen und ungünstigen klinischen Ergebnissen bei Patienten mit COVID-19 spielen. 34-37

Mehrere nicht-strukturelle Proteine (nsp) spielen eine bedeutende Rolle im Prozess der viralen RNA-Replikation von SARS-CoV-2. Unter ihnen arbeitet der SARS-CoV-2 nsp16-nsp10-Komplex als 2'-O-Methyltransferase. 38 Dieser Komplex ist auch notwendig, um dem Immunerkennungsprozess zu entgehen. 39 Ergebnisse von in silico strukturellen bioinformatischen Analysen haben die potentiellen Stellen der Bindungsspezifität zwischen Aviptadil und nsp16 gezeigt. Das Interaktionsmodell zeigte auch den Prozess der anfänglichen Bindung von Aviptadil an nsp10 und nsp16, was die 2'-O-Methyltransferase-Aktivität des SARS-CoV-2-nsp10/16-Komplexes hemmen könnte. 40Das SARS-CoV-2-Virus dringt in die AT-II-Zelle durch die Bindung seines Spike-Proteins an die Oberflächenrezeptoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms 2 ein. 41 Im Gegensatz zu den AT-I-Zellen exprimieren nur AT-II-Zellen den VPAC1-Rezeptor, an den VIP bindet, daher verdienen VIP und seine Analoga besondere Aufmerksamkeit als therapeutische Option zur Bekämpfung der hypoxämischen Lungenschädigung bei COVID-19.

Aviptadil ist das einzige Lungentherapeutikum, dem von der FDA der „Fast-Track“-Status zuerkannt wurde und das sowohl für klinische Studien der Phase II als auch III zugelassen ist, sowie ein erweitertes Anwendungsprotokoll für diejenigen, die aufgrund von klinischen Studien nicht in der Lage sind Komorbidität auszuschließen.

Die erstmalige intravenöse Anwendung von Aviptadil (nach der Zulassung der Notfallanwendung als neues Prüfmedikament von der FDA) wurde in einem Fallbericht von Jihad Georges Youssef et al. als sich ein Patient mit doppelter Lungentransplantation (zusätzlich in einem Stadium der Antikörper-vermittelten Abstoßung) mit SARS-CoV-2 infizierte und anschließend ein schweres Atemversagen entwickelte und im Houston Methodist Hospital, Texas, USA, mit Aviptadil behandelt wurde. Nach der dritten Dosis Aviptadil per Infusion kam es zu einer dramatischen Verbesserung der Sauerstoffsättigung und röntgenologischen Veränderungen, die letztendlich dazu führten, dass der Patient aus dem Krankenhaus entlassen wurde und nach den neuesten Informationen aus dem Krankenhaus 28 Tage nach der Entlassung noch am Leben war die Studium. 22

In einer weiteren Fallserie zeigten 21 konsekutive laborbestätigte Patienten mit SARS-CoV-2 und multiplen Komorbiditäten nach einer intravenösen Behandlung mit Aviptadil eine signifikante Verbesserung sowohl aus radiologischer als auch aus klinischer Sicht. Die meisten wurden nach der Entwöhnung von der mechanischen Beatmung nach Hause geschickt und von der extrakorporalen Membranoxygenierungsunterstützung dekanüliert, was auch mit biochemischen Verbesserungen in Form eines stetigen Rückgangs von Entzündungsmarkern (zB IL-6 und C-reaktives Protein) einherging. 42

Derzeit stehen neun klinische Studien auf der Liste (zwei davon in Indien), in denen Aviptadil sowohl inhalativ als auch intravenös getestet und anschließend anhand einiger Ergebnisparameter getestet wird, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels im Vergleich zu die Verwendung von Placebo, Remdesivir, monoklonalen Antikörpern und anderen Immunsuppressiva bei der Behandlung von COVID-19, das durch schwere Ateminsuffizienz kompliziert wird. Die Einzelheiten dieser Versuche sind in Tabelle 2 zusammengefasst . Von diesen neun Studien befinden sich sieben in der Rekrutierungsphase, darunter die Studie mit maximaler Stichprobengröße, bei der eine Studie abgeschlossen ist und die Daten der verbleibenden erst kürzlich verfügbar sind.

[Blocked Image: https://emj.emg-health.com/wp-content/uploads/sites/2/2022/01/Table-2-Summary-of-current-trials-of-aviptadil-in-COVID-19.jpg]

Tabelle 2: Zusammenfassung aktueller Studien mit Aviptadil bei COVID-19.

Von allen in Tabelle 2 genannten Versuchenwurde vor kurzem (im Februar 2021) nur eine Studie abgeschlossen, die vielversprechende Ergebnisse zur intravenösen Anwendung von Aviptadil bei COVID-19 zeigte. In dieser multizentrischen, placebokontrollierten Studie wurden 196 Patienten mit COVID-19-Atemversagen 2:1 randomisiert und erhielten 3 Tage lang intravenös Aviptadil oder Placebo. Der primäre Endpunkt war „am Tag 60 am Leben und frei von Atemversagen“. Die Forscher untersuchten auch die mechanistische Wirkung von Aviptadil auf die Blockierung der Zytokinproduktion und ihren Zusammenhang mit dem Überleben und der Erholung von Atemstillstand. Es wurde festgestellt, dass Patienten, die mit Aviptadil behandelt wurden, nach 60 Tagen signifikant häufiger am Leben und frei von Atemversagen waren, wenn der Schweregrad und der Ort der Behandlung zu Studienbeginn kontrolliert wurden, verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten (p = 0. 02) und zeigte Signifikanz bei zahlreichen anderen klinischen Endpunkten. Ohne Kontrolle des Behandlungsorts wurde nach 60 Tagen eine zweifach erhöhte Überlebenswahrscheinlichkeit beobachtet (95%-Konfidenzintervall: 1,0–3,9; p=0,035). Die Biomarkeranalyse zeigt, dass Aviptadil die Wahrscheinlichkeit eines IL-6-Anstiegs im Vergleich zu Placebo signifikant verringerte (50 % gegenüber 71 %; p = 0,04) und dass die Verhinderung dieses Zytokinanstiegs in hohem Maße mit Überleben und Erholung korrelierte (p < 0,0001), unabhängig von Ausgangsschweregrad oder Behandlungsstelle.52

Da die Studie durch ihre unzureichende Aussagekraft und andere wichtige Ergebnisanalysen sowie die 60-Tage-Endpunktbewertung begrenzt ist, da Berichte noch ausstehen, ist es noch zu früh, das Studienziel dieser Studie abzuschließen. Es stimmt auch, dass gemäß den verfügbaren Daten über die Verwendung dieses Moleküls bei ARDS-bedingter Sepsis sowie seine Verwendung im präklinischen Lungenverletzungsmodell die Hoffnung besteht, dass dieses Molekül eine wirksame Behandlungsoption bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen wird Ausfall durch SARS-CoV-2-Infektion.

FAZIT

Aviptadil nimmt als synthetisches VIP einen vielversprechenden Platz im Arsenal der Behandlung von SARS-CoV-2 ein. Der Klasseneffekt dieses Medikaments ist bereits in dem fast ähnlichen klinischen Szenario von ARDS durch Sepsis sowie anderen verwandten Lungenverletzungen in präklinischen Modellen etabliert. Die Sicherheitsdaten dieses Moleküls haben sich auch positiv auf die Verwendung bei mehreren Atemwegserkrankungen ausgewirkt. Die aktuellen vorläufigen Analysedaten zur Sicherheit und Wirksamkeit dieses Moleküls sind trotz der Einschränkungen hinsichtlich der Stichprobengröße der Studie ermutigend, die sich auf die Trennschärfe auswirkt. Die bevorstehenden Ergebnisse der laufenden klinischen Studien werden bei der behandlungspolitischen Entscheidungsfindung eine zentrale Rolle spielen. Robustere Daten zu einer größeren Zielpopulation werden immens hilfreich sein, um ihre Auswirkungen auf die Verringerung der Krankheitslast bei der Behandlung dieses tödlichen Virus zu beweisen.

Verweise

Chacko J, Unais M. Pharmakologische Behandlung von COVID-19: evidenzbasiertes Update. Indische J Respir Pflege. 2021;10(Ergänzung 1):34-8.Heustess AM et al. Klinisches Management von COVID-19: eine Überprüfung der pharmakologischen Behandlungsoptionen. Arzneimittel (Basel). 2021;14(6):520.Besagter SI, Mutt V. Potentes peripheres und splanchnisches Vasodilatatorpeptid aus normalem Darm. Natur. 1970;225:863-4.LiL et al. Vasoaktives intestinales Polypeptid induziert die Expression von Surfactant-Protein A in ATII-Zellen durch Aktivierung des PKC/c-Fos-Signalwegs. Peptide. 2010;31(11):2016-51.Mossel EC et al. SARS-CoV repliziert in primären humanen alveolären Typ-II-Zellkulturen, jedoch nicht in Typ-I-ähnlichen Zellen. Virologie. 2008;372:127-35.Tang H et al. Neuropeptid-Regulation der Zytokin-Expression: Wirkungen von VIP und Ro 25–1553. J Interferon-Cytokin-Res. 1995;15(11):993-1003.Stimme JK et al. Rollen des vasoaktiven intestinalen Peptids (VIP) bei der Expression verschiedener Immunphänotypen durch Wildtyp-Mäuse und transgene T-Zell-gerichtete Typ-II-VIP-Rezeptor-Mäuse. J Immunol. 2003;170(1):308-14.Gonzalez-Rey E, Delgado M. Vasoaktives intestinales Peptid und regulatorische T-Zell-Induktion: ein neuer Mechanismus und therapeutisches Potenzial für die Immunhomöostase. Trends Mol Med. 2007;13(6):241-51.DelgadoM et al. Vasoaktives Intestinalpeptid (VIP) und Hypophysenadenylatzyklase-Aktivierungspolypeptid (PACAP) schützen Mäuse durch die Hemmung von TNF-α und IL-6 vor tödlicher Endotoxämie. J Immunol. 1999;162(2):1200-5.Berisha HIet al. Neuer Beweis für die Transmitterfunktion von VIP in den Atemwegen: gestörte Relaxation durch einen katalytischen Antikörper. Pulm Pharmacol Ther. 2002;15(2):121-7.SharmaV. et al. Granzyme B, ein neuer Akteur beim aktivierungsinduzierten Zelltod, wird durch vasoaktives intestinales Peptid in Th2-, aber nicht in Th1-Effektoren herunterreguliert. J Immunol. 2006;176(1):97-110.Sagte SI. Vasoaktives intestinales Peptid in der Lunge. Ann NY Acad Sci. 1988;527(1):450-64.Hasaneen NA et al. Stickoxid und vasoaktives intestinales Peptid als Co-Transmitter der Relaxation der glatten Atemwegsmuskulatur: Analyse in neuronalen Stickoxid-Synthase-Knockout-Mäusen. Brust. 2003;124(3):1067-72.Saga T, sagte SI. Vasoaktives intestinales Peptid entspannt isolierte Streifen des menschlichen Bronchus, der Lungenarterie und des Lungenparenchyms. Trans Assoc Am Ärzte. 1984;97:304-10.Nagahiro I. et al. Vasoaktives intestinales Peptid verbessert Reperfusionsschäden bei Lungentransplantationen von Ratten. J Herz-Lungen-Transplantation. 1998;17(6);617-21Virgolini I et al. Vasoaktive intestinale Peptidrezeptor-Szintigraphie. J Nucl Med. 1995;36(10):1732-9Mathioudakis A et al. Vasoaktive intestinale Peptid-Inhalationsagonisten: potenzielle Rolle in der Atemwegstherapie. Hippokratie. 2013;17(1):12-6.Pakbaz H et al. VIP verbessert und reduziert Stickoxid-Synthase-Inhibitor das Überleben der ex vivo perfundierten Rattenlungen . Ann NY Acad Sci. 1994;723:426-8.LiL et al. Die Rolle des c-fos-Gens im vasoaktiven intestinalen Peptid förderte die Synthese von pulmonalen Surfactant-Phospholipiden. Regula Pept. 2007;140(3):117-24.DelgadoM et al. Vasoaktives intestinales Peptid und Hypophysen-Adenylatzyklase-aktivierendes Polypeptid hemmen die α-Transkriptionsaktivierung des Tumornekrosefaktors, indem sie den Kernfaktor-kB und das cAMP-Response-Element-bindende Protein/c-Jun regulieren. J. Biol. Chem. J. Biol. 1998;273(47):31427-36.Maurer RJ. Pathogenese von COVID-19 aus zellbiologischer Sicht. Eur Respir J. 2021;55(4):2000607.Onoue S. et al. Vasoaktives intestinales Peptid und Hypophysen-Adenylatcyclase-aktivierendes Polypeptid schwächen den durch Zigarettenrauchextrakt induzierten apoptotischen Tod von alveolären L2-Zellen der Ratte ab. Eur. J. Biochem. 2004;271(9):1757-67.Temerozo JR et al. Die Neuropeptide VIP und PACAP hemmen die SARS-CoV-2-Replikation in Monozyten und Lungenepithelzellen und verringern die Produktion proinflammatorischer Zytokine in infizierten Zellen. 2020;DOI:10.1101/200.07.25.220806.Dickman KG et al. Ionotrope Glutamatrezeptoren in Lunge und Atemwegen: molekulare Grundlage für die Glutamatoxizität. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004;30(2):139-44.Pakbaz H et al. Paraquat-induzierte Lungenschädigung: Prävention durch vasoaktives intestinales Peptid und verwandtes Peptid Helodermin. Bin J Physiol. 1993;265 (4 Pt 1):L369-73.Foda HD et al. Vasoaktives intestinales Peptid schützt vor HCl-induziertem Lungenödem bei Ratten. Ann NY Acad Sci. 1988;527(1):633-6.Mulligan MS et al. Rolle von Leukozytenadhäsionsmolekülen bei komplementinduzierter Lungenschädigung. J Immunol. 1993;150(6):2401-6.LiL et al. Wirkung von vasoaktiven intestinalen Peptiden auf die pulmonale oberflächenaktive Phospholipidsynthese in Lungenexplantaten. Acta Pharmacol Sin. 2004;25(12):1652-8.HashimotoS et al. Hochregulation von zwei Todeswegen von Perforin/Granzym und FasL/Fas beim septischen akuten Atemnotsyndrom. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(1):237-43.Javitt JC. Perspektive: die potenzielle Rolle des vasoaktiven intestinalen Peptids bei der Behandlung von COVID-19. Autore. 2020;DOI:10.22541/au.158940764.42332418.Raveendran AV et al. Rolle von Aviptadil bei COVID-19. BMH Med J. 2021;8(2):77-83.Leuchte HH et al. Inhalation von vasoaktiven intestinalen Peptiden bei pulmonaler Hypertonie. Eur Respir J. 2008;32(5):1289-94.Prasse A et al. Inhaliertes vasoaktives intestinales Peptid übt bei Sarkoidose immunregulatorische Wirkungen aus. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(4):540-8.Youssef JG. Behandlung des Sepsis-assoziierten akuten Atemnotsyndroms mit vasoaktivem intestinalem Peptid. 2020. Verfügbar unter: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3662952. Letzter Zugriff: 13. Dezember 2021.ChenG et al. Klinische und immunologische Merkmale einer schweren und mittelschweren Coronavirus-Erkrankung 2019. J Clin Invest. 2020;130(5):2620-9.Tang D et al. Die Kennzeichen der COVID-19-Krankheit. PLoS-Pathog. 2020;16(5):e1008536.Ragab D et al. Der COVID-19-Zytokinsturm; was wir bisher wissen. Front Immunol. 2020;11:1446.Giamarellos-Bourboulis EJ et al. Komplexe Immundysregulation bei COVID-19-Patienten mit schwerer Ateminsuffizienz. Zellwirtsmikrobe. 2021;27(6):992-1000.e3.BouvetM et al. In-vitro- Rekonstitution der SARS-Coronavirus-mRNA-Cap-Methylierung. PLoS-Pathog. 2010;6(4):e1000863.Bollati Met al. Erkennung von RNA-Cap in der NS5-Methyltransferase-Domäne des Wesselsbron-Virus: Implikationen für RNA-Capping-Mechanismen in Flavivirus. J. Mol. Biol. 2009;385(1):140-52.Alnomasie SF et al. Hemmwirkung von Aviptadil auf den SARS-CoV-2 nsp10/nsp16 Proteinkomplex. 2021;DOI:10.21203/rs.3.rs-191980/v1.Youssef JG et al. Kurzbericht: Schnelle klinische Erholung von einem kritischen COVID-19 mit Atemversagen bei einem Lungentransplantationspatienten, der mit intravenös vasoaktivem Darmpeptid behandelt wurde. 2020;DOI:10.20944/preprints202007.0178.v1.Centurio Pharma. Eine klinische Studie zur Bewertung von inhaliertem Aviptadil bei COVID-19 (HOPE). NCT04844580. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04844580.Jörg Leuppi. Inhalatives Aviptadil zur Behandlung von COVID-19 bei Patienten mit hohem ARDS-Risiko. NCT04536350. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04536350.NeuroRx, Inc. Inhaliertes ZYESAMI™ (Aviptadilacetat) zur Behandlung von schwerem COVID-19 (AVICOVID-2). NCT04360096. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04360096.Nationales Institut für Allergien und Infektionskrankheiten (NIAID). ACTIV-3b: Therapeutika für schwerkranke stationäre Patienten mit COVID-19 (TESICO). NCT04843761. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04843761.QuantumLeap Healthcare Collaborative. I-SPY COVID-19 TRIAL: eine adaptive Plattformstudie für schwerkranke Patienten (I-SPY_COVID). NCT04488081. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04488081.NeuroRx, Inc. Intravenöses Aviptadil bei kritischem COVID-19 mit respiratorischer Insuffizienz (COVID-AIV). NCT04311697. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04311697.NeuroRx, Inc. ZYESAMI (Aviptadil) Intermediate Population Expanded Access Protocol (SAMICARE). NCT04453839. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04453839.Zuventus Healthcare Limited. Eine klinische Studie mit intravenös verabreichtem Aviptadil zusammen mit einer Standardbehandlung bei schweren COVID-19-Patienten mit respiratorischer Insuffizienz. CTRI/2021/04/033118. http://www.ctri.nic.in/Clinica….php?trialid=53211.Mandya Institut für Medizinische Wissenschaften. Eine klinische Studie mit intravenös verabreichtem Aviptadil zusammen mit einer Standardbehandlung bei Patienten, die mit Atemversagen/akutem Atemnotsyndrom im Zusammenhang mit einer schweren Coronavirus-Erkrankung (COVID-19) ins Krankenhaus eingeliefert wurden. CTRI/2021/06/034373. http://www.ctri.nic.in/Clinica…php?trialid=57078.Youssef JG et al. Intravenöses Aviptadil ist mit einer verbesserten Erholung und einem erhöhten Überleben bei Patienten mit COVID-19-Atemversagen verbunden: Ergebnisse einer 60-tägigen randomisierten kontrollierten Studie. Verfügbar unter: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3830051. Letzter Zugriff: 13. Dezember 2021.

Zu diesem Thema